Земплар - Инструкция по применению

Лекарственный препарат Земплар относится к группе Витамины группы Д . По АТХ классификации данное лекарственное средство имеет код - H05BX02.

Действующее вещество: Парикальцитол

Владельцы регистрационных удостоверений:

ООО "ЭббВи" (Россия) - Земплар - раствор для внутривенного введения; - 5 мкг/мл - ЛСР-004781/09 - 16.06.2009

ООО "ЭббВи" (Россия) - Земплар - капсулы; - 2 мкг - ЛСР-010759/09 - 29.12.2009

Поделиться в соц. сетях:

Формы выпуска и дозировка препарата

капсулы - 2 мкг
раствор для внутривенного введения - 5 мкг/мл

Фармакотерапевтическая классификация:

Жирорастворимые витамины

Витамины группы Д

Метаболические препараты для костной и хрящевой ткани

Классификация АТХ:

H Гормональные препараты для системного назначения (исключая половые гормоны)

H05 Препараты, регулирующие обмен кальция

H05B Антипаратиреоидные гормоны

H05BX Антипаратиреоидные препараты другие

H05BX02 Парикальцитол

Лекарственный препарат Земплар зарегистрирован на территории России

В аптеках России препарат Земплар присутствует в различных формах выпуска и дозировках. Производители и владельцы регистрационного удостоверения также, как правило, отличаются. Ниже представлены все лекарственные препараты с названием - Земплар, с указанием лекарственной формы дозировки и способа применения. Также часто немаловажно знать производителей каждого конкретного препарата. Поэтому под каждым нижеперечисленным препаратом присутствует информация о том, на какой фабрике и в какой стране проходили все этапы его производства.

Земплар раствор для внутривенного введения;

ООО "ЭббВи" (Россия)

Дозировка: 5 мкг/мл

Форма выпуска

	1 мл
парикальцитол	5 мкг

Инструкция по применению и дозировка Земплар раствор для внутривенного введения;

Препарат Земплар обычно вводят в/в через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, препарат можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.

Как и другие растворы для парентерального применения, ампулу с препаратом Земплар перед введением следует осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета. Неиспользованные остатки раствора следует вылить.

Взрослые

Начальная доза

Существуют два метода выбора начальной дозы парикальцитола. В клинических исследованиях максимальная безопасная доза достигала 40 мкг.

Выбор начальной дозы по массе тела

Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0.04-0.1 мкг/кг (2.8-7 мкг). Ее вводят в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.

Выбор начальной дозы с учетом исходного уровня ПТГ

У больных хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5 стадии) для анализа уровня биологического активного интактного ПТГ используют метод второго поколения. Начальную дозу рассчитывают по формуле, приведенной ниже, препарат вводят в/в в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа:

Начальная доза (мкг) = Исходный уровень ПТГ (пг/мл)/80.

Титрование дозы

Общепринятые целевые уровни ПТГ у больных терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, превышают ВГН у пациентов без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1.5-3 раза. Чтобы добиться этих уровней, необходимы тщательное мониторирование уровня ПТГ и индивидуальное титрование дозы.

При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные концентрации кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированного уровня кальция (>11.2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (>6.5 мг/дл) необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкальциемии или стойкого увеличения произведения Са × Р (более 75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если больной получает кальцийсодержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить дозу этого препарата, на время отменить препарат или перевести больного на препарат, не содержащий кальций. По мере уменьшения уровней ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу следует подбирать индивидуально.

Если добиться адекватного ответа не удается, дозу можно увеличивать на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении уровня ПТГ <150 пг/мл дозу препарата следует снизить.

Рекомендуемая схема титрования дозы

Уровень ПТГ	Доза парикальцитола
Тот же или увеличивается	Увеличить на 2-4 мкг
Снизился на <30%	Увеличить на 2-4 мкг
Снизился на >30%, но <60%	Не менять дозу
Снизился на >60%	Снизить на 2-4 мкг
<150 (1 пг/мл)	Снизить на 2-4 мкг
В 1.5-3 раза выше ВГН (150-300 пг/мл)	Не менять дозу

Инструкция к Земплар раствор для внутривенного введения; ПОДРОБНЕЕ

Информация о стадиях производства препарата

Стадии производства

Производитель готовой лекарственной формы	Авара Лискате Фармасьютикал Сервисез С.п.А. Via Fosse Ardeatine, 2, 20060 Liscate (MI), Italy ИТАЛИЯ
Производитель готовой лекарственной формы	Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд Harmire Road, Barnard Castle, Co. Duthman DL 12 8 DT, United Kingdom ВЕЛИКОБРИТАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Авара Лискате Фармасьютикал Сервисез С.п.А. Via Fosse Ardeatine, 2, 20060 Liscate (MI), Italy ИТАЛИЯ
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд Harmire Road, Barnard Castle, Co. Duthman DL 12 8 DT, United Kingdom ВЕЛИКОБРИТАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд Harmire Road, Barnard Castle, Co. Duthman DL 12 8 DT, United Kingdom ВЕЛИКОБРИТАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Акционерное общество "ОРТАТ" (АО "ОРТАТ") 157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново Россия
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Авара Лискате Фармасьютикал Сервисез С.п.А. Via Fosse Ardeatine, 2, 20060 Liscate (MI), Italy ИТАЛИЯ
Производитель (Выпускающий контроль качества)	Акционерное общество "ОРТАТ" (АО "ОРТАТ") 157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново Россия
Производитель (Выпускающий контроль качества)	ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany ГЕРМАНИЯ
Производитель (Выпускающий контроль качества)	ЭббВи С.р.Л. S.R. 148 Pontina Km 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy ИТАЛИЯ

Земплар капсулы;

ООО "ЭббВи" (Россия)

Дозировка: 2 мкг

Форма выпуска

	1 капс.
парикальцитол	1 мкг

Инструкция по применению и дозировка Земплар капсулы;

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи.

Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии

Препарат назначают 1 раз/сут, ежедневно или 3 раза в неделю. В случае применения препарата Земплар 3 раза в неделю его необходимо принимать не чаще, чем через день. Средние недельные дозы при применении препарата каждый день и три раза в неделю не отличаются. Несмотря на то, что клинический эффект не отличается при разных режимах дозирования, рекомендуется ежедневное применение препарата Земплар, поскольку он способствует большей приверженности пациента к лечению и уменьшает риск случайного нарушения режима дозирования.

Стартовая доза

Стартовая доза препарата Земплар определяется на основании исходной концентрации иПТГ.

Исходная концентрация иПТГ	Доза приежедневном приеме	Доза при приеме 3 раза в неделю*
≤500 пг/мл (56 пкмоль/л)	1 мкг	2 мкг
>500 пг/мл (56 пкмоль/л)	2 мкг	4 мкг
* Принимать не чаще, чем через день

Титрование дозы

Дозу препарата Земплар следует подбирать индивидуально, в зависимости от уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови, с учетом сывороточных концентраций кальция и фосфора.

Концентрация иПТГ по сравнению с исходным уровнем	Доза препарата Земплар (в капс.)	Изменение дозы с интервалом 2-4 недели
		При ежедневномприменении	При применении 3 раза в неделю¹
Та же или увеличилась	Увеличить	1 мкг	2 мкг
Снизилась на <30%
Снизилась на ≥30%, но ≤60%	Оставить прежней	-	-
Снизилась на >60%	Снизить²	1 мкг	2 мкг
иПТГ <60 пг/мл (7 пкмоль/л)
¹ - принимать не чаще, чем через день.² - если пациент получает препарат Земплар в минимальной дозе ежедневно или 3 раза в неделю, и требуется снижение дозы, возможно уменьшение частоты приема препарата Земплар.

Необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора у пациентов после начала применения препарата Земплар, в период титрования дозы и при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3А. Если при применении препарата Земплар у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения Са × Р составляет более чем 55 мг²/дл² (4.4 ммоль²/л²), дозу кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов следует снизить или отменить препараты. При необходимости возможно снижение дозы препарата Земплар или временная его отмена. В случае временной отмены применения препарата Земплар возобновлять применение препарата следует с более низкой дозы, когда сывороточные концентрации кальция и произведение Са × Р достигнут целевых значений.

Хроническая болезнь почек 5 стадии

Препарат Земплар назначают 3 раза в неделю, не чаще, чем через день.

Стартовая доза

Расчет стартовой дозы препарата Земплар осуществляется по следующей формуле:

Стартовая доза (мкг)= Исходная концентрация иПТГ (пг/мл)/60

или

Стартовая доза (мкг)= Исходная концентрация иПТГ (пкмоль/л)/7.

Титрование дозы

Последующие дозы препарата Земплар подбирают индивидуально, в зависимости от исходной концентрации иПТГ, сывороточных концентраций кальция и фосфора. Подбор дозы препарата Земплар осуществляется по следующей формуле:

Титруемая доза (мкг) = концентрация иПТГ (пг/мл) по данным последнего измерения/60

или

Титруемая доза (мкг) = концентрация иПТГ (пкмоль/л) по данным последнего измерения/7.

Сывороточные концентрации кальция и фосфора следует тщательно контролировать после начала лечения, в период титрования дозы и при сопутствующем применении мощных ингибиторов CYP3А. Если при применении препарата Земплар у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения Са × Р, дозу кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов следует снизить или отменить их. Пациентов можно перевести на терапию некальциевыми фосфатсвязывающими препаратами.

Если сывороточная концентрация кальция >11 мг/дл (2.8 ммоль²/л²) или произведение Са × Р >70 мг²/дл² (5.6 ммоль²/л²), дозу препарата следует снизить (она должна составлять на 2-4 мкг меньше, чем рассчитанная ранее по формуле иПТГ/60 (или иПТГ/7). Если требуется дополнительная коррекция дозы препарата Земплар, то при необходимости возможно снижение дозы препарата Земплар или временная его отмена вплоть до нормализации вышеописанных параметров.

Когда концентрация иПТГ приближается к целевому диапазону (150-300 пг/мл), может возникнуть необходимость небольшой индивидуальной коррекции дозы препарата Земплар для достижения стабильного уровня ПТГ. В случае, когда контроль уровня ПТГ и концентрации кальция или фосфора проводится реже чем 1 раз в неделю, рекомендуется использование меньшей стартовой дозы и меньшее изменение дозы препарата Земплар при ее титровании.

Средняя доза препарата Земплар при его применении 3 раза в неделю на первой неделе лечения в клинических исследованиях составила 11.2 мкг. В среднем доза препарата Земплар при его применении в клинических исследованиях 3 раза в неделю составила 6.3 мкг. Максимальная безопасная доза препарата Земплар в клинических исследованиях составила 32 мкг.

Коррекция дозы у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Эффективность и безопасность применения препарата Земплар (в лекарственной форме капсулы) у детей не изучалась.

Не было выявлено различий эффективности или безопасности у пациентов в возрасте 65-75 лет и у более молодых пациентов, но более высокая чувствительность некоторых пожилых пациентов к препарату не может быть исключена.

Инструкция к Земплар капсулы; ПОДРОБНЕЕ

Информация о стадиях производства препарата

Инструкция к препарату - Земплар

Показания к применению

профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3 и 4 стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Механизм действия

Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Парикальцитол - это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). Парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D в паращитовидной железе без повышения активности рецепторов витамина D в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует рецепторы, чувствительные к кальцию в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает уровни паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Оказывает минимальное воздействие на уровни кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани. Корректируя патологические уровни ПТГ и нормализуя гомеостаз кальция и фосфора, может предотвращать и лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронических заболеваний почек.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания ПТГ, которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1,25(ОН)₂D₃], так же как и парикальцитол - это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая простату, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для адекватного образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза (диагноз устанавливается, если интактный ПТГ > 70 пг/мл) и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола наблюдалось на ранних стадиях хронической болезни почек. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям сывороточных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости обменных процессов в костной ткани и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной щелочной фосфатазы, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или ликвидировать другие последствия недостаточности витамина D.

Дополнительная информация о фармакодинамике препарата

Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Фармакокинетические характеристики препарата

Всасывание

Парикальцитол хорошо всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола внутрь в дозе 0.24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72%, C_max в плазме крови - 0.63 нг/мл (1.512 пкмоль/мл), время достижения С_mах - 3 ч, AUC_0-∞- 5.25 нг×ч/мл (12.6 пкмоль×ч/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, составляет 79% и 86% соответственно, с верхней границей 95% доверительного интервала, равной 93% и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что С_mах и AUC_0-∞ не меняются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его применением натощак. Таким образом, препарат Земплар можно применять вне зависимости от приема пищи.

У здоровых добровольцев С_mах и AUC_0-∞ парикальцитола пропорционально возрастают при применении препарата в дозах от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг.

Распределение

Степень связывания парикальцитола с белками плазмы крови высокая (>99 %). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0.54 в диапазоне концентраций от 0.01 до 10 нг/мл (0.024 до 24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения препарата Земплар в дозе 0.24 мкг/кг V_d составлял 34 л.

Метаболизм

Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченого парикальцитола. После приема внутрь в дозе 0.48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Системная экспозиция препарата представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой продукт глюкуронирования.

Выведение

Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний Т_1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении препарата Земплар в дозе от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у пациентов в возрасте до 18 лет.

Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг не зависит от пола.

Распределение парикальцитола (0.24 мкг/кг) у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

При многократном применении препарата Земплар 1 раз/сут у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии AUC была несколько меньше, чем после однократного применения препарата Земплар. Средний V_d парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3 стадии после применения препарата Земплар в дозе 4 мкг и у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии после применения препарата Земплар в дозе 3 мкг составляет 44-46 л. Фармакокинетический профиль при применении парикальцитола (при применении внутрь препарата в форме капсул) у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. Таким образом, специальной коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика парикальцитола (при применении внутрь препарата в форме капсул) была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии (см. Таблицу 1). После применения парикальцитола в дозе 4 мкг (в капсулах) у пациентов с хронической болезнью почек 3 стадии средний Т_1/2 парикальцитола составлял 17 ч. Средний Т_1/2 парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии при применении препарата в дозе 3 мкг (в капсулах) составляет 20 ч. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала Т_1/2 и кратности применения препарата Земплар. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии

Фармакокинетический параметр	Здоровые добровольцы	Хроническая болезнь почек 3 стадии	Хроническая болезнь почек 4 стадии	Хроническая болезнь почек 3 стадии
Фармакокинетический параметр	Здоровые добровольцы	Хроническая болезнь почек 3 стадии	Хроническая болезнь почек 4 стадии	Пациенты на гемодиализе	Пациенты на перитонеальном диализе
Число пациентов в каждой группе	25	15	14	14	8
Доза (мкг/кг)	0.240	0.047	0.036	0.240	0.240
CL/F (л/ч)	3.6±1.0	1.77±0.50	1.52±0.36	1.8±0.8	1.8±0.8
Т_1/2 (ч)	5.9±2.8	16.80±2.65	19.70±7.2	13.9±5.1	17.7±9.6
f_u*(%)	0.06±0.01	0.06±0.01	0.07±0.02	0.09±0.04	0.13±0.08

* - измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.

Дополнительные данные о фармакокинетике препарата Земплар в зависимости от пути введения

В течение 2 ч после в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается; однако в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T_1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Распределение

Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (более 99%). У здоровых добровольцев V_d в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, V_d парикальцитола при применении препарата в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Метаболизм

В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Выведение

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых добровольцев примерно 63% препарата выводится через кишечник и 19% - почками. T_1/2 парикальцитола при применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика парикальцитола у пациентов в возрасте старше 65 лет, а также у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.

Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов. Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетику парикальцитола изучали у пациентов с хроническими заболеваниями почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у пациентов с хроническими заболеваниями почек 5 стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T_1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами.

Побочные действия

Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать, по крайней мере, как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Пациенты с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии

При применении препарата Земплар наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2% пациентов).

Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, принимающей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол (2/106; 2%) по сравнению с плацебо (0/111; 0%)) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол (13/106; 12%) по сравнению с плацебо (7/111; 6%)). Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6% для группы, получавшей парикальцитол, и 4% - для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии, описанные в клинических исследованиях

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, дисгевзия.

Со стороны ЖКТ: часто - неприятные ощущения в области живота; нечасто - запор, сухость слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонение от нормы активности печеночных ферментов.

Пациенты с хронической болезнью почек 5 стадии

При применении препарата Земплар в клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7% для группы, получавшей парикальцитол и 7% для группы плацебо.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, описанные в клинических исследованиях

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, снижение аппетита.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкальциемия, гипокальциемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность молочных желез.

Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при введении препарата парентерально

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличенное время кровотечения, увеличение активности АСТ, отклонение от нормы лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий, повышение/снижение АД.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкальциемия, гиперфосфатемия; нечасто - гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение.

Со стороны психики: спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость.

Со стороны органа зрения: нечасто - глаукома, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - нарушения со стороны органа слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, нарушения со стороны ЖКТ; частота неизвестна - кровотечение из ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд; нечасто - буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопаратиреоз; нечасто - гиперпаратиреоз.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - боль в молочных железах, эректильная дисфункция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак молочной железы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; частота неизвестна - отек гортани, отек Квинке, крапивница.

Прочие: нечасто - нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды.

* - данные побочные реакции наблюдались у пациентов на преддиализном этапе.

Побочные реакции, частота которых неизвестна, приведены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия.

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение значения Са × Р (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.

Противопоказания

— гиипервитаминоз D;

— гиперкальциемия;

— совместный прием с фосфатами или производными витамина D;

— детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились);

— период лактации;

— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с сердечными гликозидами.

Беременность и Лактация

Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через плацентарный барьер. Парикальцитол следует применять при беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.

При необходимости применения препарата Земплар грудное вскармливание следует прекратить. Возможно продолжение грудного вскармливания в случае отмены препарата Земплар, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии препаратом Земплар для матери.

Применение у детей

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт применения ограничен).

При нарушении функции почек

Применяется по показаниям.

Применение препарата при нарушении функции печени

Передозировка

Симптомы: передозировка препарата Земплар может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением препарата Земплар может привести к сходным нарушениям.

Лечение острой случайной передозировки препарата Земплар требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что препарат уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у пациентов, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке препарата. Т.к. парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий, как правило, не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно применение таких препаратов, как соли фосфорных кислот и ГКС; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.

Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:

Ранние: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту.

Поздние: анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и АЛТ, эктопическая кальцификация, повышение АД, сердечная аритмия, сонливость и редко - психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что парикальцитол в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл) (примерно в 20 раз выше концентраций, наблюдавшихся после введения препарата в максимальной изученной дозе) не оказывает ингибирующего действия на CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1. В опытах на свежей культуре гепатоцитов парикальцитол в концентрациях до 50 нМ вызывал увеличение активности CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A менее чем в 2 раза, в то время как под влиянием индукторов этих изоферментов (положительный контроль) она увеличивалась в 6-19 раз. Следовательно, парикальцитол не должен ингибировать или индуцировать клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием указанных ферментов.

Фармакокинетическое взаимодействие между парикальцитолом в капсулах (16 мкг) и омепразолом (40 мг внутрь) исследовалось в перекрестном исследовании у здоровых добровольцев. Фармакокинетика парикальцитола при его совместном приеме с омепразолом не изменяется.

У здоровых добровольцев C_max парикальцитола при совместном приеме с кетоконазолом изменяется минимально, AUC увеличивается приблизительно вдвое. Средний T_1/2парикальцитола составляет 9.8 ч, при сопутствующем приеме кетоконазола - 17 ч. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении парикальцитола и кетоконазола или других известных ингибиторов CYP3A4.

Особые указания

Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточного уровня кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы.

В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, доза последнего должна быть снижена, или его прием прерван.

При начальном подборе дозы или любом ее изменении, следует определять сывороточный уровень кальция, фосфора сывороточный или плазменный уровень иПТГ, по крайней мере, каждые 2 недели в течение 3 мес после начала лечения парикальцитолом в капсулах или после изменения дозы парикальцитола, затем - ежемесячно в течение 3 мес, затем - каждые 3 мес.

Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте 65 лет и старше.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность парикальцитола у детей не изучалась.

Земплар инструкция по применению - раствор,капсулы. Дозировка,противопоказания и аналоги -MedZai.net