Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Абакавир

Абакавир - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Абакавир - Medzai.net
Международное наименование:
ABACAVIR
Регистрационный номер CAS:
136470-78-5
Брутто-формула:
C14H18N6O
Номенклатура ИЮПАК:
[(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol

[(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9-purinyl]-1-cyclopent-2-enyl]methanol

Поделиться в соц. сетях:

Абакавир - Химические соединения

Абакавир
Международное наименование:
ABACAVIR
Регистрационный номер CAS:
136470-78-5
Брутто-формула:
C14H18N6O
Номенклатура ИЮПАК:

[(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol

[(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9-purinyl]-1-cyclopent-2-enyl]methanol

ABACAVIR SULFATE
Регистрационный номер CAS:
188062-50-2
Брутто-формула:
2C14H18N6O.H2O4S
ABACAVIR SUCCINATE
Регистрационный номер CAS:
168146-84-7
Брутто-формула:
C14H18N6O.C4H6O4
DESCYCLOPROPYL ABACAVIR
Регистрационный номер CAS:
124752-25-6
Брутто-формула:
C11H14N6O
ABACAVIR 5'-MONOPHOSPHATE
Регистрационный номер CAS:
136470-77-4
Брутто-формула:
C14H19N6O4P
ABACAVIR HYDROXYACETATE
Регистрационный номер CAS:
1446418-48-9
Брутто-формула:
C16H20N6O3
ABACAVIR 5'-.BETA.-D-GLUCURONIDE
Регистрационный номер CAS:
384329-76-4
Брутто-формула:
C20H26N6O7
ABACAVIR 5'-CARBOXYLATE
Регистрационный номер CAS:
384380-52-3
Брутто-формула:
C14H16N6O2
2-HYDROXYABACAVIR
Регистрационный номер CAS:
153064-93-8
Брутто-формула:
C14H20N6O2
3-HYDROXYABACAVIR
Брутто-формула:
C14H20N6O2
SUCCINOYLABACAVIR
Регистрационный номер CAS:
1821203-71-7
Брутто-формула:
C18H22N6O4

Абакавир - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
abacavir sulphate
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
abacavir
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
abacavir sulfate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Абакавир
Фармакопея США
abacavir
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
abacavirum
Фармакопея Китая
阿巴卡韦


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Абакавир

  • р-р д/приема внутрь
  • раствор для приема внутрь
  • таб. покр. плен. обол.
  • таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакодинамика

Абакавир — нуклеозидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющий репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1, устойчивые к зидовудину, ламивудину, зальцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму карбовир-5’-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro, противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза ДНК на матрице вирусной РНК и остановке репликации ВИЧ. В условиях in vitro абакавир действует синергично с невирапином и зидовудином и проявляет аддитивный эффект с диданозином, зальцитабином, ламивудином и ставудином.
Фармакодинамика
В полученных in vitro штаммах ВИЧ, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V, K65R, L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и invivo формируется медленно. Для клинически значимого 8-кратного увеличения 50% ингибирующей концентрации (IC50) требуются множественные мутации вирусного генома. Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, зальцитабину и диданозину, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Перекрестная устойчивость к абакавиру и ингибиторам протеазы ВИЧ или ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы маловероятна. Неэффективность комбинации режима первой линии, включающего абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией - M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.
Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами он может предотвращать развитие неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление устойчивых штаммов в пределах ЦНС.
Клиническая эффективность
Анализ данных рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования комбинаций препарата Абакавир с ламивудином и зидовудином и индинавира с ламивудином и зидовудином, применявшихся в течение 48 недель у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, показал сопоставимую вирусологическую эффективность сравниваемых комбинаций. Однако в подгруппе пациентов с исходным содержанием РНК ВИЧ-1 в сыворотке, превышающим 100 000 копий/мл, режим, содержащий индинавир, был более эффективен. При исходном содержании вирусной РНК менее 100 000 копий/мл эффективность обоих режимов была одинакова.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNA30021), включавшем 770 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, было проведено сравнение однократного и двукратного режимов дозирования препарата Абакавир. Пациенты были рандомизированы в две группы. В первой группе препарат Абакавир назначали в дозе 600 мг 1 раз/сут, во второй - 300 мг 2 раза/сут; одновременно с препаратом Абакавир пациенты в обеих группах получали ламивудин в дозе 300 мг 1 раз/сут и эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут. В зависимости от исходного уровня вирусной РНК в сыворотке крови были выделены 2 подгруппы пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и с содержанием РНК ВИЧ-1 более 100 000 копий/мл. Продолжительность лечения составляла не менее 48 недель. Результаты исследования представлены ниже.
Доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 в сыворотке крови менее 50 копий/мл через 48 недель после начала лечения (ITT-анализ).
Подгруппы пациентов с разным исходным уровнем вирусной РНК Группы пациентов
Абакавир (1 раз/сут) + ламивудин+ эфавиренз (N = 384) Абакавир (2 раз/сут) + амивудин+ эфавиренз (N = 386)
Менее 100 000 копий/мл 141/217 (65 %) 145/217 (67 %)
Более 100 000 копий/мл 112/167 (67 %) 116/169 (69 %)
Общее число пациентов 253/384 (66 %) 261/386 (68 %)
Таким образом, было показано, что режим дозирования препарата Абакавир не влияет на эффективность лечения ни в общей популяции пациентов, ни в подгруппах с разным исходным уровнем вирусной нагрузки. Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах пациентов, принимавших Абакавир в дозе 600 мг 1 раз/сут или 300 мг 2 раза/сут.
У пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (концентрация РНК ВИЧ-1 более 50 копий/мл к 48 неделе терапии) был проведен генотипический анализ изолятов вируса. Частота вирусологической неэффективности была невысокой — у 10 и 8% пациентов в группах, принимавших Абакавир 600 мг 1 и 2 раза в сутки соответственно. Устойчивость к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы чаще всего была обусловлена мутациями в 184-м кодоне (M184V или M184I). Второй по частоте была мутация L74V. Реже всего отмечались мутации Y115F и K65R.
Сравнительное исследование трех комбинаций нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (абакавира с ламивудином, абакавира с зидовудином или ламивудина с зидовудином), принимаемых детьми в сочетании с нелфинавиром или плацебо, показало, что абакавир-содержащие режимы достоверно превосходят по эффективности комбинацию ламивудина с зидовудином. Было установлено, что снижение концентрации РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл через 24 недели терапии наблюдалось у 73% в группе детей, принимавших комбинацию абакавира с ламивудином, у 70% детей, принимавших абакавир с зидовудином, и только у 44% детей, принимавших ламивудин с зидовудином.
Комбинация абакавира с ламивудином и зидовудином у детей, ранее получавших различные режимы высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), характеризовалась умеренным, но стойким противовирусным эффектом.
У пациентов, ранее получавших ВААРТ, степень эффективности препарата Абакавир зависит от схемы и продолжительности предшествующего лечения, которое могло привести к формированию перекрестной резистентности к препарату Абакавир.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Абакавир при приеме внутрь

Абакавир быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира у взрослых при приеме внутрь составляет 83%. Cmax достигается в среднем через 1.5 ч. После однократного приема внутрь абакавира в дозе 600 мг средняя Сmax - 4.26 мкг/мл, а средняя AUC – 11.95 мкг×ч/мл.
Связывание с белками плазмы крови человека составляет около 49%.
Абакавир проникает через гемато-энцефалический барьер в ЦНС. Концентрация его в спинномозговой жидкости составляет от 30% до 44% от значения AUC для плазмы. Cmax абакавира в спинномозговой жидкости при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза/сут в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0.08 мкг/мл или 0.26 мкмоль/л.
После многократного приема внутрь в дозе 300 мг 2 раза/сут не наблюдается значительного накопления абакавира.
Абакавир метаболизируется в печени под действием ацетальдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида.
T1/2 абакавира составляет приблизительно 1.5 ч. Выводится преимущественно почками - 83% в виде метаболитов и 2% в неизмененном виде. Остальная часть выводится с калом.

Дозировка

Дозировка - Абакавир при приеме внутрь
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
Препарат Абакавир принимается внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые, дети и подростки с массой тела более 30 кг
Рекомендуемая суточная доза составляет 600 мг. Препарат назначают в дозе 300 мг 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки.
Дети в возрасте 3 лет и старше с массой тела менее 30 кг
Детям с массой тела от 14 до 21 кг рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки.
Детям с массой тела более 21 кг и менее 30 кг рекомендуемая доза составляет 150 мг утром и 300 мг вечером или 450 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Применение препарата Абакавир у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.
Раствор для приема внутрь;
В комбинации с другими противовирусными средствами внутрь взрослым по 300 мг 2 раза/сут, детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет - по 8 мг/кг 2 раза/сут.

Показания к применению

Показания к применению - Абакавир при системном применении
ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Противопоказания

повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту препарата, печеночная недостаточность, детский возраст до 3 лет и масса тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).
С осторожностью: беременность, пациенты с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца.

Побочные действия

Побочные действия - Абакавир при системном применении

Гиперчувствительность
По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимавших абакавир, отмечалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом. Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется полиорганным поражением. У большинства пациентов с гнперчувствительностью при развитии этой реакции отмечаются лихорадка и сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная), хотя в некоторых случаях эти проявления отсутствуют. Симптомы реакции гиперчувствитсльности могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром. Однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции - 11 сут).
Симптомы реакции гиперчувствителыюсти приведены ниже.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: ≥10% - сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: ≥10% - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; возможны - изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Со стороны печени и поджелудочной железы: ≥10% - повышение активности ферментов печени; возможна печеночная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: ≥10% - одышка, кашель; возможны - боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.
Со стороны нервной системы: ≥10% - головная боль; возможны парестезии.
Со стороны системы кроветворения: возможна лимфопения.
Со стороны костно-мышечной системы: ≥10% - миалгии; редко - миолиз, артралгии. повышение активности креатинфосфокиназы (КФК).
Со стороны мочевыделительной системы: возможны - повышение концентрации креатинипа в сыворотке, почечная недостаточность.
Прочие: ≥10% - лихорадка, чувство усталости, недомогание; возможны - отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции. Реакция гиперчувствительности вначале может быть расценена как заболевание органов дыхания (пневмония, бронхит, фарингит, респираторная вирусная инфекция), гастроэнтерит или как нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Продолжение приема абакавира при развитии реакции гиперчувствительности, также как возобновление его приема после стихания симптомов, чревато тяжелыми последствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствителыюсти. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение препарата Абакавир или других абакавир-содержаших препаратов строго противопоказано.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать абакавир, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене абакавира они обычно подвергаются обратному развитию.
Возобновление приема абакавира пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствителыюсти может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотонией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, следует навсегда отказаться от применения препарата Абакавир и других препаратов, содержащих абакавир.
Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии абакавиром после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы).
В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов гипсрчувствитсльности.
Природа других нежелательных явлений, отличных от реакции гиперчувствительности, но наблюдаемых у пациентов, получающих абакавир, до конца не ясна. Являются ли эти нежелательные явления следствием применения абакавира или других препаратов, одновременно назначаемых с ним, или они обусловлены самим заболеванием, до настоящего времени не установлено.
Многие из приведенных ниже нежелательных эффектов, связанных с приемом абакавира (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), могут наблюдаться и при развитии реакции гиперчувствительности. Поэтому при проявлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование больного для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Если абакавир был отменен вследствие подозрения на реакцию гиперчувствительности, возобновление приема препарата запрещено. Возобновлять терапию абакавиром после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением. Большинство приведенных ниже нежелательных реакций не ограничивают применение абакавира. Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко ( от 1/10 000 до 1/1000) и очень редко (частота ниже 1/10 000).
Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз, накопление/перераспределение жировой ткани, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия.
Частота этих нежелательных реакций зависит от многих факторов, в т.ч. от антиретровирусных препаратов, используемых в комбинации с абакавиром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея; редко -панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена).
Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, гепатомегалия. жировая дистрофия печени.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (при отсутствии системных проявлений); очень редко - многоформная экссудативная эритема, включая синдром Стивснса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: часто - лихорадка, сонливость, утомляемость, потеря аппетита. Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная аитиретровирусная терапия (частота встречаемости неизвестна).
У пациентов, принимающих абакавир или другие антиретровирусные препараты, возможно развитие оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции.

Передозировка

В клинических исследованиях при введении пациентам однократной дозы абакавира до 1200 мг и суточной дозы до 1800 мг сообщений о побочных реакциях не было. С более высокими дозами абакавира исследования не проводились.

Беременность и Лактация

Категория риска для плода по FDA — C.
Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи вируса ребенку через грудное молоко.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Результаты исследований in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно. Абакавир не угнетает процессы метаболизма с участием фермента CYP3A4. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не подавляет активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В ходе клинических исследований не выявлено индукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием препарата. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.
Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром.зидовудином и ламивудином.
Применение абакавира одновременно с рифампицином, фенобарбиталом и фенитоином (индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы) может привести к незначительному уменьшению концентраций абакавира в плазме.
Этанол замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC абакавира на 41%. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
По данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с метадоиом снижает Cmax абакавира в сыворотке на 35%, увеличивает время достижения максимальной концентрации в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммарный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона. Ретиноиды. например изотретиноин. выводятся с участием алкогольдегидрогеназы. поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако до настоящего времени специальных исследований не проводилось.
При одновременном назначении абакавира и рибавирина возможно уменьшение концентрации фосфорилированных метаболитов рибавирина, что в свою очередь может привести к снижению эффективности лечения у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита С, получающих терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном назначении абакавира и рибавирина.

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019