Афатиниб

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор протеинтирозинкиназы. Афатиниб - сильный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ЕгbВ (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbBЗ и ErbB4).

В доклинических исследованиях на моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного средства, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессии опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность in vitro на клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого и in vivo на моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR (например, Т790М) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.

После приема внутрь Cmax афатиниба достигалась примерно через 2-5 ч. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения Cmax и AUC0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (Cmax) и на 39% (AUC0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата Гиотриф® или через 1 ч после приема препарата значения AUC в равновесном состоянии в период приема уменьшались в среднем на 26%.

Связывание афатиниба с белками плазмы человека in vitro составляет около 95%. Css афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

Конечный T1/2 - 37 ч. Выводится с калом - 85.4% и с мочой - 4.3%. Неизмененный афатиниб составлял 88%.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.

Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

В качестве монотерапии пациентам, ранее не получавшим ингибиторы тирозинкиназы, для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR.

Тяжелые нарушения функции печени, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к афатинибу.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка, кашель, пневмонит, дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит; часто - хейлит, диспепсия: тошнота, рвота, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АCT; повышение концентрации общего билирубина, цитолитический гепатит, печеночная недостаточность; возможно - повышение активности ЩФ.

Cо стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц; боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипокалиемия, уменьшение массы тела.

Со стороны системы кроветворения: возможно - анемия, нейтропения.

Инфекции и инвазии: очень часто - паронихия; часто - цистит.

Общие реакции: часто - пирексия; утомляемость.

Не описана.

Лечение симптоматическое.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме на фоне применения афатиниба считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.

Афатиниб можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема афатиниба. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема афатиниба, возможно увеличение воздействия афатиниба; при данных комбинациях необходима осторожность.

Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать AUC афатиниба.