Разделы сайта

Язык

- Русский



Акситиниб


Акситиниб - противоопухолевое средство, селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (vfgfr)-1, vеgfr-2 и vegfr-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований.


Акситиниб - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Акситиниб - Medzai.net
Международное наименование:
AXITINIB
Регистрационный номер CAS:
319460-85-0
Брутто-формула:
C22H18N4OS
Номенклатура ИЮПАК:
N-methyl-2-[[3-[(E)-2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide

N-methyl-2-[[3-[(E)-2-(2-pyridinyl)ethenyl]-1H-indazol-6-yl]thio]benzamide

Поделиться в соц. сетях:

Химические соединения

Акситиниб
Международное наименование:
AXITINIB
Регистрационный номер CAS:
319460-85-0
Брутто-формула:
C22H18N4OS
Номенклатура ИЮПАК:

N-methyl-2-[[3-[(E)-2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide

N-methyl-2-[[3-[(E)-2-(2-pyridinyl)ethenyl]-1H-indazol-6-yl]thio]benzamide

AXITINIB SULFOXIDE
Регистрационный номер CAS:
1347304-18-0
Брутто-формула:
C22H18N4O2S

Акситиниб - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
axitinib
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
axitinib
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
axitinib
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Акситиниб
Фармакопея США
axitinib
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
axitinibum
Фармакопея Китая
阿昔替尼


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска

  • таб. покр. плен. обол.
  • таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VFGFR)-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное иигибирование VEGF-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия. Акситиниб ингибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivo и обеспечивает замедление опухолевого роста, регресс и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Акситиниб при приеме внутрь

После приема внутрь Cmax обычно достигается через 4 ч. Тmax варьирует от 2.5 до 4.1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак.
T1/2 акситиниба из плазмы составляет 2.5-6.1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут приводит к менее, чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T1/2 акситиниба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 сут после начала терапии.
Средние значения Cmax и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет >99% (преимущественно - с альбумином, в умеренной степени - с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут после приема пищи геометрическое среднее Cmax и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27.8 нг/мл и 265 нг×ч/мл соответственно. Средние значения клиренса и Vd составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.
Метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в кале и 23% в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в кале, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкурониида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.
Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Дозировка

Дозировка - Акситиниб при приеме внутрь
Принимают внутрь независимо от приема пищи.
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сут с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.
Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до тех пор, пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.
Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.
Для коррекции некоторых побочных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза/сут, затем - до 2 мг 2 раза/сут.
Следует корректировать дозу акситиниба при необходимости одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A4/5 и сразу после их отмены.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза. Применение акситиниба не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 15 мл/мин) акситиниб следует применять с осторожностью.

Показания к применению

Показания к применению - Акситиниб при системном применении
Распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

Противопоказания

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев; венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев); метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения; недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались); (повышенная чувствительность к акситинибу.

Побочные действия

Побочные действия - Акситиниб при системном применении
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, кровотечение (в т.ч. кровоизлияние в головной мозг); часто - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен), артериальная тромбоэмболия (имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда); нечасто - гипертонический криз.
Со стороны органов чувств: часто - шум в ушах; нечасто - окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто - геморрой, ректальное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.
Со стороны обмена веществ: очень часто - гипотиреоз, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипертиреоз.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия; часто - головокружение; нечасто - транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в конечностях; часто - миалгия.
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, полицитемия, тромбоцитопения: нечасто - нейтропения, лейкопения.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель, дисфения; часто - тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; частые - эритема, кожный зуд, алопеция.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - гематурия, почечная недостаточность.
Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто - гипербилирубинемия.
Прочие: очень часто - утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Передозировка

Головокружение, тошнота, гипертонический криз, кровохарканье.
Лечение: временная отмена препарата, поддерживающая и симптоматическая терапия.

Беременность и Лактация

Адекватных и хорошо контролируемых исследований акситиниба при применении в период беременности у человека не проводилось. Акситиниб может вызывать повреждение плода при применении в период беременности.
Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после терапии акситинибом. При применении данного препарата в период беременности (по «жизненным» показаниям, когда другие лекарственные средства нельзя применять или они неэффективны) или при наступлении беременности у пациентки, получающей акситиииб, она должна быть проинформирована о потенциальном риске развития нежелательных эффектов у плода.
Исследований влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способности проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не проводилось. С учетом того, что многие лекарственные препараты проникают в трудное молоко, а также возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует либо прекратить грудное кормление, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).
Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.
Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы.
Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (< 10 %) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Необходима осторожность при одновременном применении акситиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.
Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного). Рифамипцин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.
Изофермент CYP1A2 поддерживает меньшую часть (< 10 %) путей метаболизма акситиниба. Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, па фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллииа) в плазме крови. В исследованиях in vitro также было показано, что акситиниб обладает потенциальной способностью ингибировать изофермент CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, являющимся субстратом изофермента CYP2C8, не приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования изофермента CYP2C8 в данных условиях.
В исследованиях in vitro было показано, что акситиниб способен ингибировать Р-гликопротеин, однако данного эффекта не ожидается при терапевтических концентрациях акситиниба в плазме крови. Поэтому на фоне терапии акситинибом не ожидается повышения концентрации дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина в плазме крови in vivo.

Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019