Алглюкозидаза альфа

Алглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантиую форму человеческой кислой а-глюкозидазы и производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеточной культуры яичника китайского хомяка (линия СНО).

Болезнь Помпе — это редкая, прогрессирующая метаболическая миопатия, приводящая к летальному исходу, характеризующаяся дефицитом лизосомальной гидролазы, кислой алглюкозидазы альфа (рчКАГ).

Установлено, что Алглюкозидаза альфа восполняет активность лизосомальной рчКАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы), но благодаря размеру молекулы и гематоэнцефалическому барьеру, проникновение в ЦНС представляется маловероятным.

Результаты клинического исследования пациентов в возрасте до 6 месяцев с инфантильной формой болезни Помпе продемонстрировали продолжительное выживание пациентов, получавших Алглюкозидаза альфа в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг. по сравнению с исторической выборкой пациентов, не получавших лечения.

У пациентов, получавших Алглюкозидаза альфа, отмечались большая выживаемость и улучшение эхокардиографических индексов кардиомиопатии, что измерялось уменьшением массы левого желудочка (МЛЖ).

Анализ эффективности между группами, получавших Алглюкозидаза альфа в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг, не выявил значимых различий, в отношении выживаемости, выживаемости без инвазивной искусственной вентиляции легких, выживаемости без любой искусственной вентиляции легких, уменьшения МЛЖ, нормализации параметров роста и достижения стадий развития двигательной активности. На основе этих результатов рекомендована доза 20 мг/кг. 11одавляющее большинство пациентов с инфантильной формой болезни Помпе, которые получали лечение препаратом Алглюкозидаза альфа, демонстрировали улучшение функции сердца, стабилизацию или улучшение параметров роста, с большей вариабельностью эффективности лечения в отношении двигательной и дыхательной функции.

У пациентов с инфантильной формой болезни Помпе с установленным развитием двигательной функции, отмечали ее лучшую сохранность и более низкое содержание гликогена в четырехглавой мышце на исходном уровне. Заслуживает внимания то, что большая доля пациентов с лучшими результатами развития моторики демонстрирует стабильность или улучшение параметров роста (веса), при этом, у подавляющего большинства пациентов, независимо от результатов развития моторики или исходных показателей, наблюдается устранение кардиомиопатии на основании изменений МЛЖ. В целом данные свидетельствуют, что ранняя постановка диагноза и лечение на ранней стадии болезни могут быть критичны для достижения лучшего результата у пациентов, страдающих болезнью Помпе с младенческого возраста.

Клинические исследования пациентов с поздним началом болезни Помпе также продемонстрировали улучшение двигательных и стабилизацию дыхательных функций, однако доказательства эффективности препарата Алглюкозидаза альфа в данной группе пациентов пока ограничены.

Фармакокинетические свойства пропорциональны дозе и не меняются со временем. После первой и шестой инфузии, средние максимальные концентрации в плазме (Cmax) находились в интервале от 178,2 до263,7 мкг/мл в группах, принимавших дозы по 20 мг/кг и 40 мг/кг, соответственно. Средняя площадь под кривой соотношения концентрация вплазме-время (AUC) находилась в интервале от 977,5 до 1.872,5 мкг*ч/мл для групп, принимавших 20мг/кг и 40 мг/кг. Средний плазменный клиренс (CL) составлял 21,4 мл/ч/кг, а средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 66,2 мл/кг для обеих групп с небольшой вариабельностью между группами в 15% и 11%, соответственно. Средний период полувыведения из плазмы (Т1/2) составлял 2,75 часа для обеих групп.

Не было выявлено отличий в фармакокинетических характеристиках алглюкозидазы альфа у пациентов с поздно начавшейся болезнью по сравнению с пациентами, у которых болезнь возникла в младенческом возрасте.

Лечение обязательно под наблюдением врача. Рекомендованный режим дозирования алглюкозидазы альфа: 20 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Инфузии следует проводить с постепенным увеличением скорости введения препарата, начиная с 1 мг/кг/ч, и постепенно увеличивать дозу на 2 мг/кг/ч каждые 30 минут, в отсутствии связанных с инфузией реакций, до достижения максимальной скорости 7 мг/кг/ч.

Для пациентов с поздним началом болезни Помпе доказательства эффективности ограничены.

С осторожностью: при повторном введении препарата Алглюкозидаза альфа пациентам, у которых развивались нежелательные лекарственные реакции (НЛР) во время инфузий или в течение 2 часов после (инфузионные реакции (ИР)), особенно анафилактические.

Очень часто:

- повышение температуры тела

- тахикардия, гиперемия

- кашель, тахипноэ

- рвота

- сыпь, крапивница

- гипоксия органов и тканей

Часто:

- ажитация

- тремор

- бледность, цианоз

- повышение артериального давления

- отрыжка, тошнота

- пятнистая сыпь, эритема, пятнисто-папулезная сыпь, зуд

- озноб, гиперестезия

- учащение сердечных сокращений

- боль в месте введения

РСИ у пациентов, получавших Алглюкозидаза альфа в ходе клиническихисследований, отмеченные более чем у 1 пациента.

Часто:

- ажитация, беспокойство, тремор

- головная боль

- гипертензия, тахикардия

- цианоз, бледность, мраморная кожа, гипоксия органов и тканей

- хрипы, тахипноэ, бронхоспазм

- отрыжка

- эритема, отек лица, сыпь, периорбитальный отек

- ощущение жара, озноб, гиперестезия, повышенноепотоотделение

- повышенное слезотечение

РСИ, отмеченные как тяжелые более чем 1 у пациента, включалиповышение температуры тела, гипоксию органов и тканей, тахикардию, цианоз игипотензию.

Небольшое число пациентов (< 1%) в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде применения препарата перенесли анафилактический шок и/или остановку сердца во время инфузии Алглюкозидаза альфа, что потребовало проведения реанимационных мер. Реакции обычно развивались вскоре после начала инфузии. У пациентов отмечали комбинации признаков и симптомов, в основном респираторного, сердечно-сосудистого,отечного и/или кожного характера.

Пациентов с умеренными до тяжелых РСИ или с рецидивирующими РСИ исследовали на наличие специфических IgE антител к Алглюкозидаза альфа; у нескольких пациентов был отмечен положительный результат, включая одного пациента, перенесшего анафилактическую реакцию.

Постмаркетинговые данные:

Неизвестная частота:

- брадикардия

- дискомфорт в груди, боль в груди, диспноэ, нарушение дыхания

- фарингеальный отек и чувство стеснения в горле

- конъюнктивит

- боль в животе

- боль в суставах

- асфиксия, остановка дыхания

Не зарегистрировано случаев передозировки. В клинических исследованиях применялись дозы до 40 мг/кг массы тела.

Не следует применять во время беременности, если нет абсолютных показаний.

Алглюкозидаза альфа может выделяться c грудным молоком. Поскольку данные об эффекте на новорожденных, подвергнувшихся воздействию алглюкозидазы альфа через грудное молоко отсутствуют, при применении рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Исследований о лекарственных взаимодействиях алглюкозидазы-альфа не проводилось. Поскольку алглюкозидаза-альфа представляет собой рекомбинантный человеческий белок, ее участие в лекарственных взаимодействиях посредством цитохрома P450 маловероятно.

Из-за отсутствия данных исследований по совместимости препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.