Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Апиксабан

Апиксабан - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Апиксабан - Medzai.net
Международное наименование:
APIXABAN
Регистрационный номер CAS:
503612-47-3
Брутто-формула:
C25H25N5O4
Номенклатура ИЮПАК:
1-(4-Метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-4,5-дигидропиразоло[5,4-c]пиридин-3-карбоксамид

Поделиться в соц. сетях:

Апиксабан - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
apixaban
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
apixaban
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
apixaban
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Апиксабан
Фармакопея США
apixaban
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
apixabanum
Фармакопея Китая
阿哌沙班


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Апиксабан

  • таб. покр. плен. обол.
  • таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакодинамика

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Апиксабан при приеме внутрь

После приема внутрь апиксабан быстро всасывается из ЖКТ. Cmax достигается в течение 3-4 ч. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах более 25 мг отмечается уменьшением всасывания, что сопровождается снижением биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариабельности составляют 20% и 30%).
Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л.
Около 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.
Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Дозировка

Дозировка - Апиксабан при приеме внутрь
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой.
После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава назначают по 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства).
У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.
Пациентам с фибрилляцией предсердий назначают по 5 мг 2 раза/сут.
Применение у особых групп пациентов
1. У пациентов с фибрилляцией предсердий в сочетании с двумя или более из следующих характеристик (возраст старше 80 лет, масса тела менее 60 кг или концентрация креатинина в плазме крови ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л)) рекомендованная доза препарата снижается до 2.5 мг 2 раза/сут.
2. При нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени с КК 15 мл/мин коррекции дозы апиксабана не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п.1).
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с КК < 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата не рекомендуется.
3. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется.
Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
4. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п.1).
5. Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п.1).
6. Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
7. Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.
Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).
Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К
Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0.
При переводе пациентов с терапии препаратом на варфарин или другие антагонисты витамина К, следует продолжать терапию препаратом в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К.
Хирургические и инвазивные процедуры
следует отменить за 2-3 дня до плановой операции или инвазивной процедуры. В случае если отложить процедуры невозможно, следует соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск кровотечения. Также следует оценить соотношение рисков кровотечения и отдаление сроков операции.

Показания к применению

Показания к применению - Апиксабан при системном применении
— профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
— профилактика инсультов, системной тромбоэмболии и снижение смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца.

Противопоказания

Гиперчувствительность, клинически значимое кровотечение, заболевание печени, сопровождающееся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений, тяжелые нарушения функции печени, нарушение функции почек с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе, возраст до 18 лет, беременность, грудное вскармливание.
Не рекомендуется одновременно применять апиксабан с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений (см. «Взаимодействие»).

Побочные действия

Побочные действия - Апиксабан при системном применении

Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как органическое поражение, связанное с кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.
Далее под частотой побочных реакций понимается: часто—≥1/100, <1/10; нечасто— ≥1/1000; <1/100, редко— ≥1/10000, <1/1000.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто— анемия (в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований); нечасто— тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).
Со стороны иммунной системы: редко— гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко— кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны ССС: часто— кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто— артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры).
Со стороны дыхательной системы: нечасто— носовое кровотечение; редко— кровохарканье.
Со стороны ЖКТ: часто— тошнота; нечасто— желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко— ректальное кровотечение, кровотечение из десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто— повышение активности трансаминаз (в т.ч. АЛТ, АСТ), повышение активности ГГТП, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко— мышечное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто— гематурия (в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).
Прочие: часто— закрытая травма; нечасто— кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.

Передозировка

Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений.
В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней), что в 10 раз выше МРДЧ; клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.
Лечение: в случае передозировки можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. Антидот неизвестен.

Беременность и Лактация

Имеются лишь ограниченные сведения о применении апиксабана в период беременности. Применение апиксабана при беременности не рекомендуется.
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. При необходимости применения апиксабана в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Сmах— в 1,6 раза. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Препараты, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин, как ожидается, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Сmах— в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Сmах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови. Однако на фоне такого сочетания не наблюдалось влияние напроксена на агрегацию тромбоцитов, связанную с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, и клинически значимое удлинение времени кровотечения. Коррекция дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется.
Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Сmах апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако комбинировать эти средства следует с осторожностью.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетание клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз в сутки) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (ПВ, MHO и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такие как нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например фондапаринукс натрия), прямые ингибиторы тромбина II (например дезирудин), тромболитические ЛС, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие антикоагулянты для приема внутрь. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости венозного или артериального катетера.
Комбинирование с другими ЛС. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Сmах апиксабана на 15 и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Сmах апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC50) >45 мкмоль/л), однако было обнаружено слабое подавление активности изофермента CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей Сmах в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияние на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.
В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019