Асунапревир - представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита с (вгс) и не обладает выраженной активностью против прочих рнк и днк содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (вич).
Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.
На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 (концентрация, при которой достигается 50% ингибирование) для 1а составляет 0.7-1.8 нМ; для 1b: ИК50=0.3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3а: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1.6, 1.7 и 0.9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1а, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4, 1.2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1.8 до 7.6 нМ.
Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.
Резистентность
Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликанах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликопы, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз).
Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M+R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.
Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168K на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.
Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168Е/N). связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациенток, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).
Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО
Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79%) наблюдались вместе.
Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b c неэффективностью терапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - асунапревир при приеме внутрь
Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэфициент изменчивости, %) Сmax асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч) составляло 1887 (77) нг×ч/мл и Cmin составляло 47.6 (105) нг/мл.
Всасывание и биодоступность
Абсорбция быстрая. Сmax асунапревира наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. AUC, Сmax, Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза/сут. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9.3%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34% и 20%, соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1.5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2.5 ч.
Распределение
Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асупапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1B1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]-асунапревир), объем распределения (Vss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза/сут) и составляет более, чем 99%.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.
Выведение
При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После пероралыюго приема здоровыми добровольцами однократных доз [14С]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7.5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревпр, так и его метаболиты определялись в желчи человека.
После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами, T1/2 асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир и мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг [14С]- асунапревира. общий клиренс составлял 49.5 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. Средние значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что КК не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пыо) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax, AUC и Сmin асунапревира были значительно повышены (в 5.0, 9.8 и 32.9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22.9, 32.1 и 76.5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.
Пол
Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследовании выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.
Дозировка
Дозировка - асунапревир при приеме внутрь
Капсулы мягкие;
Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендованная доза препарата асунапревир составляет 100 мг 2 раза/сут независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата асунапревир при использовании в дозе 100 мг 2 раза/сут в составе комбинированной терапии
Генотип ВГС
Лечение
Продолжительность
Генотип 1b
даклатаcвир+асунапревир
24 недели
Генотип 1
даклатаcвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа и рибавирин
24 недели
Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат асунапревир в виде монотерапии не следует.
Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.
Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата асунапревир на срок до 8 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Пациенты с почечной недостаточностью
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.
Показания к применению
Показания к применению - асунапревир при системном применении
Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:
с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b; с препаратами даклатасвир, пэгитерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.
Побочные действия
Побочные действия - асунапревир при системном применении
Пpenapaт асунапревир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.
Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата асунапревир 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир+Асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).
Таблица 2.
Нежелательные реакцииа
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
Головная боль (15%)
Нарушения со стороны ЖКТ
Часто
Диарея (9%), тошнота (8%)
Общие расстройства
Очень часто
Утомляемость (12%)
Лабораторные и инструментальные данные
Часто
Повышение АЛТ (7%), повышение ACT (5%)
а - нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.
Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%),алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы CHЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные HЛP были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом асунапревир, представлены и таблице.
Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях
Параметра
Асунапревир в комбинации с даклатасвиром n=918
Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином n=398
Повышение активности АЛТ (>5.1×ВГНб)
4%
3%
Повышение активности АСТ (>5.1×ВГН)
3%
3%
Повышение концентрации общего билирубина (>2.6 ВГН)
1%
1%
а - результаты лабораторных исследований были классифицинованы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0б - верхняя граница нормы
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к препарату асунапревир отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ввиду того, что препарат асунапревир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.
В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.
Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата асунапревир с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.
Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):
Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано
Механизм взаимодействия
Результат взаимодействия
Лекарственные средства.противопоказанные к применению совместно с асунапревиром
Ингибировние изофермента CYP2D6 асунапревиром
Повышение содержания препарата в плазме крови может приводить к сердечным аритмиям
Значительное или умеренное ингибирование изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства, в некоторых случаях (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, лопинавир/ритонавир, верапамил) в сочетании с ингибированием P-gp
Повышение концентрации асунапревира может повысить вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы
Может привести к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир
Антибактериальные средства РифампицинbИммунодепрессантыЦиклоспорин, сиролимус Гиполипидемические средства Гемфиброзил
b- рифампицин обладает как индуцирующим действием на CYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1
В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата асунапревир и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как "↑", клинически значимое понижение концентрации - как "↓" и отсутствие клинически значимых изменении - как "↔".
Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата асунапревир и других лекарственных препаратов
Лекарственные препараты по терапевтическим областям
Взаимодействие
Рекомендации относительно совместного применения
Противовирусные препараты
Даклатасвир 30 мг 1 раз/сут
↔ асунапревир↔ даклатасвир
Коррекция дозы асунапревира не требуется
Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг 2 раза/сут
↔ асунапревир↔ пэгинтерферон альфа ↔ рибавирин
Коррекция дозы асунапревира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется
Средства, подавляющие кислотообразование
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол 40 мг однократно
↔ омепразол
Коррекция дозы омепразола или других субстратов изофермента CYP2C19 не требуется. Применение данной комбинации не оказывает влияние на кинетику асунапревира.
Антидепрессанты
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Эсциталопрам 10 мг 1 раз/сут
↔ асунапревир↔ эсциталопрам
Коррекция дозы препаратов асунапревир и эсциталопрам не требуется
Серталин 50 мг 1 раз/сут
↔ асунапревир↔ серталин
Коррекция дозы препаратов асунапревир и серталин не требуется
Антигипертензивные средства
Лозартан 25 мг однократно
↔ лозартан
Коррекция дозы лозартана или других субстратов изофермента CYP2C9 не требуется. При совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина-2 и асунапревира, клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается
Противокашлевые средства
Декстрометорфан 30 мг однократно
↑ декстрометорфанПодавление изофермента CYP2D6 со стороны асунапревира
Необходим тщательный клинический мониторинг при совместном применении декстрометорфана или других субстратов изофермента CYP2D6 препаратом асунапревир. Рекомендуется рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов изофермента CYP2D6.
Сердечно-сосудистые средства
Антиаритмические средства
Дигоксин 0.5 мг однократно
↑ дигоксин Подавление P-gp со стороны асунапревира
Дигоксин и другие субстраты P-gp с узкими терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с асунапревиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.
Гормональные противозачаточные средства
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз/сут+0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут в течение 7/7/7 дней
↓ этинилэстрадиол↓ норэлгестроминЭтинилэстрадиол: индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира.Норэлгестромин: механизм неизвестен
Для пациентов, применяющих пероральные противозачаточные средства, рекомендовано использование высокодозированных пероральных препаратов, содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэcтрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном при применении совместно с асунапревиром. Одновременный прием не имеет клиничеcки значимого влияния на фармакокинетику асунапревира.
↔ этинилэстрадиол*↔ норэтиндрон*↑ этинилэстрадиол*↑ норэтиндрон** Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг 1 раз/сут/норэтиндрона 1 мг 1 раз/сут)
Гиполипидемические средства
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины)
Розувастатин 10 мг однократно
↑ розувастатинПодавление ОАРТ 1В1/1В3 со стороны асунапревира
Лечение розувастатином и другими субстратами ОАТР 1В1/1В3 можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с препаратом асунапревир при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия розувастатина.
Опиоиды
Метадон, стабильное поддерживающее применение 40-120 мг
↔ общий метадон↔ R-метадон
Коррекция дозы метадона при совместном применении с асунапревиром не требуется
Седативные средства
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг однократно
↓ мидазоламИндукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира
Комбинацию с асунапревиром следует применять с осторожностью ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения его терапевтического эффетка. Аналогично для прочих препаратов группы, элиминация которых зависит от изофермента CYP3A
Стимуляторы
Кофеин 200 мг однократно
↔ кофеин
Коррекция дозы кофеина или других веществ, метаболизируемых изоферментом CYP1A2, не требуется.
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Русский
Français