Бевацизумаб

Связывается с VEGF и предотвращает взаимодействие VEGF с его рецепторами (Flt-1 и KDR) на поверхности эндотелиальных клеток. Взаимодействие VEGF с его рецепторами приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и образованию новых кровеносных сосудов на моделях ангиогенеза

В клинических исследованиях показатели фармакокинетики бевацизумаба были линейно дозозависимыми (при диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг).

Оценка метаболизма бевацизумаба в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового в/в введения бевацизумаба, меченного 125I показала, что его метаболический профиль был похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который не связывает СЭФР.

Клиренс бевацизумаба составил 0.207 л/сут для женщин и 0.262 л/сут для мужчин.

В клинических исследованиях показатели фармакокинетики бевацизумаба были линейно дозозависимыми (при диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг).

Оценка метаболизма бевацизумаба в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового в/в введения бевацизумаба, меченного 125I показала, что его метаболический профиль был похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который не связывает СЭФР.

Клиренс бевацизумаба составил 0.207 л/сут для женщин и 0.262 л/сут для мужчин.

Только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!

Стандартный режим дозирования: 5 мг/кг, в виде в/в инфузии, длительно, один раз каждые 14 дней. Начальную дозу вводят в течение 90 мин после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 мин, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Препарат Бевацизумаб вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!

Препарат Бевацизумаб не предназначен для интравитреального введения.

Препарат Бевацизумаб фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество препарата Бевацизумаб разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в/в в виде инфузии в течение 90 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Бевацизумаб следует полностью или временно прекратить.

Метастатический колоректальный рак

В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Бевацизумаб до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Бевацизумаб, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Бевацизумаб при условии изменения режима химиотерапии:

Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Бевацизумаб следует прекратить.

Препарат Бевацизумаб назначают дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Бевацизумаб продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Бевацизумаб следует прекратить.

Рекомендуемые дозы:

Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Бевацизумаб следует прекратить.

При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата Бевацизумаб возобновляют в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов. Далее введение препарата Бевацизумаб продолжают в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Бевацизумаб следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Бевацизумаб следует прекратить.

В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Бевацизумаб продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Бевацизумаб - 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Бевацизумаб следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании:

-чувствительном к препаратам платины - 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Бевацизумаб продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Бевацизумаб следует прекратить.

-резистентном к препаратам платины - 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при еженедельном режиме введения топотекана - т.е. в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином

или

15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Бевацизумаб следует прекратить.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлены.

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.

Препарат Бевацизумаб не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от +2° до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора (в 0.9% растворе натрия хлорида) сохраняются в течение 48 ч при температуре от +2° до +30°С. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Метастатический колоректальный рак:

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

Гиперчувствительность, метастазы в ЦНС, почечная и/или печеночная недостаточность, детский возраст (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Наиболее серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб: перфорация ЖКТ, трудности при заживлении ран, кровоизлияние, артериальная тромбоэмболия, гипертензивный криз, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, нефротический синдром, застойная сердечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»).

У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: астения, боль различной локализации, в т.ч. абдоминальная, головная боль, артериальная гипертензия, диарея, тошнота, рвота, анорексия, стоматит, запор, инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, диспноэ, эксфолиативный дерматит, протеинурия.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 пациентов, включая 665 больных, получавших его в течение по крайней мере 6 мес, и 199 пациентов, получавших его в течение по крайней мере 1 года. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% в сравнении с 0,3% у пациентов, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Кровоизлияния. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, в т.ч. кровохарканье, кровотечение в ЖКТ, гематемезис, кровоизлияние в ЦНС, носовое кровотечение, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и у 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, в сравнении с 1,1% и 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% против 10%) у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (степень 1) и проходили без медицинского вмешательства. Кроме того, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% против 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Венозная тромбоэмболия. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Кроме того, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Артериальная гипертензия. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (АД>150/100 мм рт. ст.), в т.ч. выраженной гипертензии (АД>200/110 мм рт. ст.), по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, превышающие 110 мм рт. ст., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 мм рт. ст. Частота гипертензии 3 и 4 степени (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. В группе пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Так, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 и 4 степени (в соответствии с NC–CTC) составляла 21% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, у пациентов, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% против 1,8%). Было зафиксировано 19 случаев (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 и 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 случаев (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, фебрильная нейтропения, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 пациентов (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, было отмечено 29 случаев (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (в т.ч. головная боль, припадки, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 ч до 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Протеинурия 3 и 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 г/сут) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 пациентов (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 г/сут.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% пациентов, получавших только химиотерапию ИФЛ, и у 2,6% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Нежелательные явления, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% пациентов, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% пациентов, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 или 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) и у 87% пациентов из группы, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 и 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипертензия (12%), артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии), хроническая сердечная недостаточность, лейкопения (7%), нейтропения (21%), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны органов ЖКТ: диарея (34%), запор (4%), боль в животе (8%), рвота, анорексия, стоматит, диспепсия, перфорация ЖКТ, снижение массы тела, сухость во рту, колит, ректальное кровотечение, кровоточивость десен.

Со стороны респираторной системы: инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, одышка, изменение голоса, ринит.

Со стороны кожных покровов: алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, ишемия сосудов головного мозга, нарушение зрительной функции, извращение вкуса.

Прочие: астения (10%), боль (8%), синкопе (3%), абсцесс, сепсис, повышение температуры тела, вагинальное кровотечение; местные реакции (боль в месте введения).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 и 4 степени, наблюдавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Симптомы: усиление побочных эффектов. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Специфический антидот неизвестен.

Лечение: симптоматическое.

Исследования на животных (кролики) показали, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

Пациенты, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 примерно 20 дней) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, по сравнению с пациентами, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). У пациентов, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.