Разделы сайта

Язык - Русский
 





Бозентан

Международное наименование:
BOSENTAN ANHYDROUS
Регистрационный номер CAS:
147536-97-8
Брутто-формула:
C27H29N5O6S
Номенклатура ИЮПАК:
4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-yl-pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide

4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]benzenesulfonamide

Поделиться в соц. сетях:

Бозентан - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
bosentan - BAN (British Approved Name)
Фармакопея Японии
bosentan hydrate - JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Бозентан
Фармакопея США
bosentan anhydrous - USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
bosentanum
Фармакопея Китая
波生坦


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска - Бозентан:


Бозентан выпускается в России в следующих лекарственных формах
таб. диспергир.

Траклир ДТ таблетки - ACTELION

Актелион Фармасьютикалз Лтд.

 

32 мг

таблетки диспергируемые;


таб., покр. плен. обол.

Бозенекс таблетки - Сотекс

ЗАО ФармФирма "Сотекс"

 

62.5 мг

 

Бозенекс таблетки - Сотекс

ЗАО ФармФирма "Сотекс"

 

62.5 мг

таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

Фармакодинамика

Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТВ (Кi=38-730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение Cmax и AUC бозентана по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью. Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч.
Связывание бозентана с белками плазмы составляет 98%. Не проникает в эритроциты.
После однократного в/в введения 250 мг бозентана Vd составляет 18 л, клиренс - 8.2 л/ч, T1/2 - 5.4 ч
Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, только один из которых обладает фармакологической активностью. У больных с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.
Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (насос выведения солей желчных кислот), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.
Выводится с желчью через кишечник, менее 3% дозы обнаруживается в моче.

Показания к применению

Легочная артериальная гипертензия, в т.ч. первичная и вторичная на фоне склеродермии.

Противопоказания

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, исходное повышение активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза, одновременный прием циклосерина А, женщины репродуктивного возраста (не пользующиеся надежными методами контрацепции в период лечения), беременность, период лактации, детский возраст (до 12 лет).

Побочные действия

Со стороны ССС: периферические отеки, выраженная вазодилатация (бессимптомное снижение АД, «приливы» крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), сердцебиение.
Со стороны нервной системы: головная боль, усталость.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, нарушение функции печени, гастроэзофагальный рефлюкс, кровотечения из прямой кишки.
Со стороны органов кроветворения: анемия.
Со стороны органов дыхания: назофарингит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей.
Аллергические реакции: кожный зуд.
Лабораторные показатели: повышение активности «печеночных» ферментов (в первые 16 нед терапии, бессимптомное, возвращается к исходной в течение от нескольких дней до 9 нед спонтанно или после снижения дозы или отмены препарата), снижение Hb.

Дозировка и Способы применения

Внутрь, утром и вечером, независимо от приема пищи. Начальная доза — 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 нед, затем дозу повышают до поддерживающей — 125 мг 2 раза в день.
В случае клинического ухудшения (при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями) несмотря на применение препарата в течение не менее 8 нед (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 нед), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных, у которых не было отмечено терапевтического ответа после 8 нед приема, может наблюдаться эффект после дополнительных 4–8 нед. В случае принятия решения об отмене препарата, дозу отменяют постепенно с применением альтернативной терапии. В случае клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии, несмотря на применение препарата, необходимо рассмотреть целесообразность ее продолжения. У части больных, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме 125 мг 2 раза в день, толерантность к физическим нагрузкам может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в день, однако следует взвесить соотношение риск/польза для больного с учетом того, что гепатотоксичность имеет дозозависимый характер. Во избежание ухудшения клинического состояния из-за возможного синдрома «отмены», необходимо постепенно снижать дозу, уменьшая ее на половину в течение 3–7 дней, под наблюдением врача. Детям с массой тела 10–20 кг начальная доза — 31,25 мг 1 раз в день в течение 4 нед, поддерживающая — 31,25 мг 2 раза в день; 20–40 кг — начальная доза — 31,25 мг 2 раза в день, поддерживающая — 62,5 мг 2 раза в день; свыше 40 кг — начальная доза 62,5 мг 2 раза в день, поддерживающая — 125 мг 2 раза в день.
Опыт применения у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг) ограничен.

С осторожностью

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 85 мм ртутного столба), хроническая обструктивная болезнь легких, легкие нарушения функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при легочной артериальной гипертензии I функционального класса (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения).
Не установлено влияния препарата на заживление существующих дигитальных язв.

Передозировка

Симптомы: головная боль (незначительно выраженная или умеренная), выраженное снижение АД.
Лечение: симптоматическое.

Форма выпуска

таблетки покрытые оболочкой
-->

Беременность и Лактация

Применение бозентана при беременности противопоказано.
В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана при беременности не изучен.
Перед началом лечения бозентаном у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции.
Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия, бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. Поэтому женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции.
Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения бозентаном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бозентан — индуктор изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует CYP2С19, т.о. концентрации веществ в плазме крови, метаболизируемых этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме (необходима коррекция дозы). Одновременный прием с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол и ритонавир), а также ингибиторами CYP2C9 (в т.ч. вориконазол) не рекомендуется.
Возможно снижение эффекта пероральных контрацептивов при одновременном применении т.к. эстрогены и прогестерон частично метаболизируются CYP 450, поэтому женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами надежной контрацепции во время приема препарата.
Глибенкламид — риск повышения активности «печеночных» аминотрансфераз; одновременный прием не рекомендуется.
Флуконазол значительно повышает концентрацию бозентана в плазме крови; одновременный прием не рекомендуется.
Одновременное применение бозентана и варфарина не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО); коррекции дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном не требуется, однако рекомендуется более интенсивный контроль МНО в начале применения и на этапе повышения дозы бозентана.
Одновременное применение 125 мг бозентана 2 раза в день в течение 5 дней снижает концентрацию симвастатина и его активного метаболита в плазме крови на 34% и 46% соответственно, концентрация бозентана в плазме крови при этом не изменяется (рекомендуется контроль концентрации холестерина с последующей коррекцией дозы).
Одновременное применение бозентана в дозе 62,5 мг препарата 2 раза в день в течение 6 дней и кетоконазола повышает концентрацию бозентана в 2 раза, однако коррекции дозы бозентана не требуется. При использовании комбинированной терапии в сочетании с ингибитором CYP2C9, у больных с нарушением метаболизма CYP3A4 возрастает риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме крови, что может приводить к развитию потенциально серьезных побочных эффектов.
Одновременное применение дигоксина и бозентана в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней снижает AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12,9 и 23% соответственно, что не является клинически значимым.

Особые указания

Повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ), связанных с приемом бозентана имеет дозозависимый характер и наблюдается в течение первых 16 нед терапии. Контроль активности «печеночных» ферментов необходимо провести до начала терапии и ежемесячно в процессе лечения, а также через 2 нед после каждого увеличения дозы. Если активность АЛТ/АСТ повышается, необходимо подтвердить эти результаты повторным исследованием; при подтверждении суточную дозу снижают (контролируя активность ферментов каждые 2 нед) или прекращают терапию с последующим контролем активности ферментов, если активность ферментов повышается в 3–5 раз; в случае превышения в 5–8 раз — отменяют препарат. В случае, если активность аминотрансфераз вернулась к показателям до начала терапии, необходимо оценить возможность продолжения или возобновления лечения препаратом. При повышении активности аминотрансфераз в 9 и более раз лечение следует прекратить и возобновление лечения исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени (тошнота, рвота, повышение температуры тела, боли в животе, желтуха, чрезмерная усталость, апатия, гриппоподобные симптомы, в т.ч. артралгия, миалгия, лихорадка) лечение следует прекратить. Возобновление терапии бозентаном возможно лишь в том случае, если ожидаемый эффект от терапии превышает потенциальный риск, и если активность печеночных ферментов не превышает показателей до начала лечения. Рекомендуется консультация гепатолога. Необходим контроль активности аминотрансфераз через 3 дня и 2 нед после возобновления терапии, а затем согласно приведенным выше рекомендациям.
Лечение бозентаном ассоциируется с дозозависимым, умеренным, не прогрессирующим снижением Hb, которое стабилизируется после первых 4–12 нед терапии. Рекомендуется определять Hb до начала терапии, ежемесячно в течение первых 4 мес, затем каждые 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение Hb, следует провести дальнейшее исследование с целью установления причин и необходимости проведения специфической терапии.
Женщинам детородного возраста бозентан можно применять лишь только в том случае использования надежных методов контрацепции и отрицательного теста на беременность, который рекомендуется проводить ежемесячно в процессе лечения.
При появлении признаков отека легких на фоне приема препарата следует учитывать возможность наличия сопутствующего вено-окклюзионного заболевания.
Рекомендуется проводить наблюдение за больными с признаками задержки жидкости, особенно в случае сопутствующей систолической дисфункции ЛЖ. В таких случаях рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретиков.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Отсутствует специфический клинический опыт лечения больных, находящихся на диализе.
[1]

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019