Фармакодинамика
Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТВ (Кi=38-730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Бозентан при приеме внутрь
У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение Cmax и AUC бозентана по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью. Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч.
Связывание бозентана с белками плазмы составляет 98%. Не проникает в эритроциты.
После однократного в/в введения 250 мг бозентана Vd составляет 18 л, клиренс - 8.2 л/ч, T1/2 - 5.4 ч
Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, только один из которых обладает фармакологической активностью. У больных с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.
Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (насос выведения солей желчных кислот), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.
Выводится с желчью через кишечник, менее 3% дозы обнаруживается в моче.
Дозировка
Дозировка - Бозентан при приеме внутрь
Таблетки покрытые пленочной оболочкой;
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ
Применение у взрослых
Начальная доза препарата Бозентан составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей в 125 мг 2 раза/сут. У части больных при неэффективности применения препарата Бозентан при приеме дозы 125 мг 2 раза/сут, возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.
Прекращение терапии
Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Бозентан. Сведений о клинически значимом ухудшении в течении ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей
Начальная доза препарата Бозентан составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем дозу повышают до поддерживающей - 125 мг 2 раза/сут.
Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Бозентан и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени.
Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют.
Применение в особых группах больных
У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Бозентан у больных со средней степенью тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) следует избегать.
У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы препарата.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.
У больных старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.
Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела
Легочная артериальная гипертензия
У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг), препарат Бозентан применяется в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента:
| Масса тела | Начальная доза (4 недели) | Поддерживающая доза |
| от 10 до 20 кг | 1 раз/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) | 2 раза/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) |
| от 20 до 40 кг | 2 раза/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) | 2 раза/сут 62.5 мг |
| более 40 кг | 2 раза/сут 62.5 мг | 2 раза/сут 125 мг |
Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей
Данные по эффективности и безопасности применения у пациентов до 18 лет отсутствуют.
Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы у таких больных, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора дозы у детей с ЛАГ.
Показания к применению
Показания к применению - Бозентан при системном применении
Легочная артериальная гипертензия, в т.ч. первичная и вторичная на фоне склеродермии.
Противопоказания
Гиперчувствительность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, исходное повышение активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза, одновременный прием циклосерина А, женщины репродуктивного возраста (не пользующиеся надежными методами контрацепции в период лечения), беременность, период лактации, детский возраст (до 12 лет).
Побочные действия
Побочные действия - Бозентан при системном применении
Со стороны ССС: периферические отеки, выраженная вазодилатация (бессимптомное снижение АД, «приливы» крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), сердцебиение.
Со стороны нервной системы: головная боль, усталость.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, нарушение функции печени, гастроэзофагальный рефлюкс, кровотечения из прямой кишки.
Со стороны органов кроветворения: анемия.
Со стороны органов дыхания: назофарингит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей.
Аллергические реакции: кожный зуд.
Лабораторные показатели: повышение активности «печеночных» ферментов (в первые 16 нед терапии, бессимптомное, возвращается к исходной в течение от нескольких дней до 9 нед спонтанно или после снижения дозы или отмены препарата), снижение Hb.
Передозировка
Симптомы: головная боль (незначительно выраженная или умеренная), выраженное снижение АД.
Лечение: симптоматическое.
Беременность и Лактация
В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении препарата Траклир ДТ у беременных не получено. Возможный риск для человека неизвестен. Применение препарата Траклир ДТ при беременности противопоказано.
Перед началом лечения препаратом Траклир ДТ у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы по предупреждению беременности и выбрать подходящие для пациента методы контрацепции. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия. Поэтому женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. Если имеются сомнения в отношении надежности выбранного метода контрацепции, пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир ДТ рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.
Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. При необходимости проведения терапии препаратом Траклир ДТ в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Фертильность
В доклинических исследованиях у самцов выявили изменения в семенниках. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Бозентан является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C9, CYP3A4, и, возможно, CYP2C19. Поэтому при одновременном применении бозентана и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, их концентрация в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных выше изоферментов. Возможно, после начала приема бозентана, изменения его дозы или после его отмены, потребуется изменение дозы одновременно применяемых лекарственных средств.
Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование указанных изоферментов может сопровождаться повышением бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При совместном применении с ними следует соблюдать осторожность.
Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует, в основном, изофермент CYP2C9 и лишь незначительно - изофермент CYP3A4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир ДТ и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).
Циклоспорин А: одновременное применение препарата Траклир и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При сочетании этих препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в качестве монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Механизм данного взаимодействия, возможно, объясняется ингибированием циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови снижается почти на 50%. Данное изменение, наиболее вероятно, обусловлено индукцией изофермента CYP3A4 бозентаном.
Такролимус, сиролимус: одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с одновременным применением циклоспорина А. При совместном применении с бозентаном концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться. В связи с этим, бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. При необходимости одновременного применения этих препаратов обязательно наблюдение за возможным развитием НЛР, обусловленных бозентаном и контроль концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут, в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получавших сопутствующее лечение, возрастает частота повышения активности печеночных трансаминаз. И глибенкламид и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на экспортную помпу солей желчных кислот, что может объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. Данная комбинация не рекомендуется. Нет данных о лекарственном взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины.
Рифампицин: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого возможно значительное снижение эффективности бозентана при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение не рекомендуется. Данных о совместном применении бозентана с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и препаратами зверобоя продырявленного, недостаточно. Тем не менее, при их совместном применении можно ожидать снижения системной экспозиции бозентана. Нельзя исключить и значительного снижения эффективности лечения.
Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9 день концентрация бозентана в плазме крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана и, вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих бозентан и лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости препарата Траклир ДТ.
При совместном применении с бозентаном в течение 9.5 дней, отмечалось клинически незначимое снижение концентрации лопинавира и ритонавира (примерно на 14% и 17% соответственно). Тем не менее, полная индукция бозентаном могла быть не достигнута, поэтому возможность дальнейшего снижения концентрации ингибиторов протеаз исключить нельзя. Рекомендуется соответствующий контроль за ВИЧ-терапией. Подобные эффекты могут ожидаться и при применении других ингибиторов протеаз, действие которых усиливает ритонавир.
Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных специфические рекомендации в отношении других антиретровирусных препаратов не могут быть представлены. Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичность бозентана, совместное применение этих препаратов не рекомендуется.
Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC обоих компонентов (на 14% и 31% соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, парентерально, трансдермально или в виде имплантатов), не может считаться надежной.
Варфарин: при одновременном применении бозентана в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация в плазме крови как S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), так и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) на 29% и 38% соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у пациентов с ЛАГ не сопровождался клинически значимыми изменениями MHO или необходимостью изменения дозы варфарина (начальной дозы по сравнению с поддерживающей дозой). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина в ходе исследований в связи с колебаниями MHO или в развитием НЛР не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов при добавлении к терапии бозентаном. Тем не менее, рекомендуется более частый контроль MHO, особенно в начале применения бозентана и при увеличении его дозы.
Симвастатин: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты в плазме крови снидается на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. Рекомендуется контроль содержания холестерина в плазме крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина.
Кетоконазол: одновременное применение бозентана в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекции дозы препарата Траклир ДТ не требуется. Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при одновременном применении бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность НЛР.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного применения Cmax и AUC бозентана в плазме крови были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузии эпопростенола.
Сиденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось уменьшение AUC силденафила на 63% и увеличение AUC бозентана на 50%. При одновременном применении необходима осторожность.
Дигоксин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается уменьшением в плазме крови AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с индукцией гликопротеина Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.
Дети
Исследования по изучению лекарственного взаимодействия проведены только у взрослых.
Русский
Français
