Фармакодинамика
Антибиотик группы цефалоспоринов V поколения. После в/в введения пролекарство цефтаролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.
Оказывает бактерицидное действие, которое обусловлено ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий, за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus за счет высокой аффинности к ПСБ2а и в отношении Streptococcus pneumoniae из-за своего высокого сродства к ПСБ2х.
Антибактериальная активность цефтаролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, хорошо коррелирует с периодом времени, в течение которого концентрация цефатролина остается выше МИК для инфицирующего микроорганизма (%Т > МИК).
Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия (ESBLs) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-β-лактамазы класса В или класса С (цефалоспориназы АmрС).
Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтаролину.
Цефтаролин, как правило, активен в отношении грамположительных микроорганизмов - Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный), Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae , Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; грамотрицательных микроорганизмов - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae; анаэробы - Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Propionibacterium acnes.
Микроорганизмы, для которых возможна приобретенная резистентность: грамотрицательные микроорганизмы - Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii.
Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью: Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Цефтаролина фосамил при парентеральном введении
Всасывание
Cmax и AUC цефтаролина увеличиваются почти пропорционально дозе при однократном введении препарата в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Не наблюдалось заметной кумуляции цефтаролина после многократного в/в введения препарата в дозе 600 мг в течение 60 мин каждые 12 ч в течение 14 дней здоровым добровольцам с нормальной функцией почек.
Распределение
Степень связывания цефтаролина с белками плазмы низкая (примерно 20%), препарат не проникает в эритроциты. Медиана Vd в равновесном состоянии у здоровых взрослых мужчин после однократного в/в введения 600 мг цефтаролина фосамила, меченного изотопом, составила 20.3 л, почти как и объем внеклеточной жидкости.
Метаболизм
В плазме крови под действием фосфатаз пролекарство цефтаролина фосамил быстро преобразуется в активный цефтаролин; концентрации пролекарства поддаются измерению в плазме, преимущественно, во время в/в инфузии. При гидролизе бета-лактамного кольца цефтаролина образуется микробиологически неактивный метаболит, цефтаролин М-1. Соотношение средних значений AUC цефтаролина М-1 к цефтаролину в плазме крови после однократного в/в введения 600 мг цефтаролина фосамила здоровым добровольцам составляет примерно 20-30%.
Метаболизм цефтаролина протекает без участия ферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Цефтаролин выводится, преимущественно, почками. Почечный клиренс цефтаролина примерно равен или немного ниже скорости клубочковой фильтрации в почках, исследования транспортеров in vitro показывают, что активная секреция не способствует почечной элиминации цефтаролина. Средний T1/2 цефтаролина у здоровых взрослых людей составляет примерно 2.5 ч. После однократного в/в введения 600 мг меченного изотопом цефтаролина фосамила здоровым взрослым мужчинам примерно 88% радиоактивности обнаруживалось в моче и 6% - в фекалиях.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
После однократной в/в инфузии 600 мг цефтаролина фосамила в течение 60 мин Cmax цефтаролина в плазме составила 28.4±6.9 мкг/мл, 28.2±5.4 мкг/мл и 30.8±4.9 мкг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, соответственно. Cmax цефтаролина достигалась приблизительно через 60 мин после начала инфузии. AUC цефтаролина увеличивалась пропорционально степени почечной недостаточности и составила 75.6±9.7 мкг×ч/мл, 92.3±25.3 мкг×ч/мл и 114.8±14.1 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, соответственно. Коррекция дозы требуется только у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Недостаточно данных для рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе.
Исследования фармакокинетики цефтаролина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Т.к. цефтаролин не подвергается печеночному метаболизму в значительной степени, не ожидается, что печеночная недостаточность будет существенно влиять на системный клиренс цефтаролина. Поэтому не рекомендуется корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.
После однократного в/в введения 600 мг цефтаролина фосамила параметры фармакокинетики препарата были схожими у здоровых пожилых людей (≥65 лет) и здоровых молодых пациентов (18-45 лет). У добровольцев пожилого возраста отмечено небольшое увеличение AUC0-∞ (на 33%), что обусловлено, главным образом, возрастными изменениями функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста с КК >50 мл/мин.
Безопасность и эффективность препарата Цефтаролина фосамил у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Параметры фармакокинетики цефтаролина были схожими у мужчин и женщин. Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола пациента.
Не наблюдалось существенных различий параметров фармакокинетики цефтаролина у пациентов, принадлежащих разным этническим группам. Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от расы пациента.
Дозировка
Дозировка - Цефтаролина фосамил при парентеральном введении
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий;
Препарат Цефтаролина фосамил вводится в/в в виде инфузии в течение 60 мин.
Продолжительность терапии следует устанавливать в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию. Рекомендуется следующий режим дозирования:
| Доза | Частота введения | Время инфузии | Продолжительность терапии |
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей | 600 мг | каждые 12 ч | 60 мин | 5-14 дней |
Внебольничная пневмония | 600 мг | каждые 12 ч | 60 мин | 5-7 дней |
Особые группы пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата противопоказано.
При КК 30-50 мл/мин, дозу следует скорректировать следующим образом:
КК (мл/мин) | Доза | Частота введения | Время инфузии |
30-50 | 400 мг | каждые12 ч | 60 мин |
Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.
Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с КК >50 мл/мин.
Безопасность и эффективность препарата Цефтаролина фосамил у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Правила приготовления раствора для инфузии
При приготовлении и введении препарата необходимо соблюдать стандартные правила асептики. Каждый флакон предназначен только для однократного применения.
Цефтаролина фосамил порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузии следует растворить в 20 мл стерильной воды для инъекций. 1 мл концентрата содержит 30 мг цефтаролина фосамила. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц. Концентрат необходимо немедленно использовать, не хранить (время от начала растворения порошка до полного приготовления раствора для в/в инфузии не должно превышать 30 мин).
Для приготовления раствора для инфузии полученный концентрат встряхивают и переносят в инфузионный флакон, содержащий одну из перечисленных ниже совместимых инфузионных жидкостей: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.
При применении препарата в дозе 600 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (20 мл), при применении в дозе 400 мг - 14 мл концентрата.
Раствор для инфузии можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью объемом 50 мл, 100 мл или 250 мл.
Раствор для инфузии следует использовать в течение 6 ч с момента приготовления. Приготовленный раствор для инфузии сохраняет стабильность в течение 24 ч при хранении в холодильнике (2-8°С). После извлечения из холодильника раствор для инфузии необходимо использовать в течение 6 ч при комнатной температуре.
Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Показания к применению
Показания к применению - Цефтаролина фосамил при системном применении
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxyloca и Morganella morganii.
Внебольничная пневмония, вызванная чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и Escherichia coli.
Противопоказания
Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цефтаролина фосамилу или L-аргинину; повышенная чувствительность к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (например, цефалоспоринам, пенициллинам или карбапенемам).
Побочные действия
Побочные действия - Цефтаролина фосамил при системном применении
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - гепатит, колит, вызванный Clostridium difficile.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит, брадикардия; нечасто - ощущение сердцебиения.
Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипокалиемия; нечасто - гиперкалиемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина крови).
Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность/анафилаксия..
Лабораторные показатели: очень часто - положительная прямая проба Кумбса; нечасто - удлинение протромбинового времени, увеличение МНО.
Общие реакции: часто - лихорадка.
Местные реакции: нечасто - реакции в месте инфузии (эритема, флебит, боль).
Передозировка
Тошнота, рвота, диарея, нейромышечная возбудимость, судорожные приступы.
Лечение симптоматическое, гемодиализ.
Беременность и Лактация
Клинические данные о применении цефтаролина фосамила при беременности отсутствуют. Цефатролина фосамил не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли цефтаролин с грудным молоком. Однако в связи с тем, что многие бета-лактамные антибиотики выделяются с грудным молоком, в случае необходимости терапии цефтаролина фосамила, рекомендуется прекращение грудного вскармливания.
В доклинических исследованиях на животных не выявлено неблагоприятного воздействия цефтаролина фосамила на фертильность, беременность, роды или послеродовое развитие.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременное применение с пробенецидом замедляет почечную экскрецию цефтаролина.
"Петлевые диуретики" блокируют канальцевую секрецию цефтаролина.