Даклатасвир

Даклатасвир - представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита с (вгс) и не обладает выраженной активностью против прочих рнк и днк содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (вич).

Международное наименование:	DACLATASVIR
Регистрационный номер CAS:	1009119-64-5
Брутто-формула:	C₄₀H₅₀N₈O₆
Номенклатура ИЮПАК:	methyl N-[(1S)-1-[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl]carbamate N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methyl-1-oxobutyl]-2-pyrrolidinyl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamic acid methyl ester

Поделиться в соц. сетях:

Химические соединения

даклатасвир

Международное наименование:

DACLATASVIR

Регистрационный номер CAS:

1009119-64-5

Брутто-формула:

C₄₀H₅₀N₈O₆

Номенклатура ИЮПАК:

methyl N-[(1S)-1-[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl]carbamate

N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methyl-1-oxobutyl]-2-pyrrolidinyl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamic acid methyl ester

DACLATASVIR DIHYDROCHLORIDE

Регистрационный номер CAS:

1009119-65-6

Брутто-формула:

C40H50N8O6.2ClH

Даклатасвир - в фармакопеях следующих стран:

Фармакопея Франции	daclatasvir - DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии	daclatasvir hydrochloride - JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации	даклатасвир
Фармакопея США	daclatasvir - USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея	daclatasvirum
Фармакопея Китая	达拉他韦

Фармакотерапевтическая классификация:

Противовирусные препараты для лечения Гепатита C

Ингибиторы комплекса NS5A вирусного гепатита C

Классификация АТХ:

J Противомикробные препараты системного действия

J05 Противовирусные препараты для системного назначения

J05A Противовирусные препараты прямого действия

J05AX Противовирусные препараты другие

J05AX14 Даклатасвир

Формы выпуска

таб. покр. плен. обол.
таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакодинамика

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС₅₀ даклатасвира варьируют от 0.001 до 1.25 нМ при генотипах 1а, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0.034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС₅₀, равном 0.020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 ч, на 3.2 log₁₀ МЕ/мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентости (ЕС₅₀<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vilro

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир+Асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93M. 40% (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L3 I и Y93H составляла 14%; 4% - для L31 отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0.5% - L31+Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% - только Y93H и у 2% - L31+Y93H.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон алъфа+Рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невируcологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).

Фармакокинетика

Фармакокинетика - даклатасвир при приеме внутрь

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз/сут в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) С_maxдаклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой концентрация-время (AUC_0-24ч) составляло 14122 (70) нг×ч/мл и C_minсоставляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Абсорбция быстрая. С_maxдаклатасвира наблюдается через 1-2 ч после приема внутрь. AUC, С_max, C_min в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз/сут. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев . Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает С_max препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

V_d даклатасвира после однократного в/в введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%.

Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]-даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой ( преимущественно в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, T_1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим в/в введением 100 мкг [¹³С, ¹⁵N]-даклатаcвира, общий клиренс составлял 4.24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Показания к применению

Показания к применению - даклатасвир при системном применении

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b; с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

Передозировка

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Беременность и Лактация

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4.6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение пяти недель после его завершения.

Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1.7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ввиду того, что препарат даклатасвир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермета CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата даклатасвир может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Препараты применение которых совместно с препаратом даклатасвир противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом даклатасвир противопоказано

Механизм взаимодействия	Результат взаимодействия	Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом даклатасвир^а
Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства	Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир	Противоэпилептические средстваКарбамазепин, Окскарбазепин,Фенобарбитал, ФенитоинАнтибактериальные средстваРифампицип, Рифабутин, РифапентинГлюкокортикостероидыДексаметазонРастительные средстваПрепараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

^а - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4

В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата даклатасвир с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "↑", клинически значимые уменьшения - значком "↓" и отсутствие клинически значимых изменений - значком "↔".

Таблица 5. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия

Класс сопутствующего препарата/Название лекарственного препарата	Влияние на концентрацию	Комментарий по клинической значимости взаимодействия
Противовирусные препараты, ВГС
Асунапревир	↔ даклатасвир↔ асунапревир	Изменения дозы асунапревира не требуется
Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг 2 раза/сут	↔ даклатасвир↔ пэгинтерферон альфа ↔ рибавирин	Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется
Симепревир	↔ даклатасвир↔ симепревир	Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется
Софосбувир	↔ даклатасвир↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира)	Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется
Телапревир	↑ даклатасвир↔ телапревир	Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме
ВИЧ и ВГВ (вирусный гепатит В) противовирусные препараты
Ингибиторы протеазы:Атазанавир/ритонавир	↑ даклатасвир	Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
Дарунавир/ритонавир Лопинавир/ритонавир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 ингибиторами протеазы: ↑ даклатасвир	В связи с недостаточностью данных совместное применение Даклинзы и дарунавира или лопинавира не рекомендуется
Боцепревир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↑ даклатасвир ввиду иигибирования изофермента СУР3А4 боцепревиром	Дозу препарата даклатасвир следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир	↔ даклатасвир↔ тенофовир	Изменение дозы даклатасвира и тенофовира не требуется
ЛамивудинЗидовудинЭмтрицитабинАбакавирДиданозинСтавудин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается:↔ даклатасвир↔ НИОТ	Изменение дозы даклатасвира и НИОТ не требуется
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз	↓ даклатасвир	Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4
ЭтравиринНевирапин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином: ↓ даклатасвир	В связи с недостаточностью данных совместное применение препарата даклатасвир и этравирина или невирапина не рекомендуется
Рилпивирин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается:↔ даклатасвир↔ рилпивирин	Изменение дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется
Ингибиторы интегразы
РалтегравирДолутегравир	Взаимодействие не изучалось.Ожидается:↔ даклатасвир↔ ингибиторы интегразы	Изменение дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется
Ингибитор слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучалось.Ожидается:↔ даклатасвир↔ энфувиртид	Изменение дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется
Антагонист CCR5 рецепторов
Маравирок	Взаимодействие не изучалось.Ожидается:↔ даклатасвир↔ маравирок	Изменение дозы даклатасвира и маравирока не требуется
Усилитель фармакокинетики
Терапия с использованием препарата кобицистат	Взаимодействие не изучалось.Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом:↑ даклатасвир	Дозу препарата даклатасвир следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопуствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
Средства, подавляющие кислотообразование
Антагонист Н₂-гистаминовых рецепторов
Фамотидин	↔ даклатасвир	Изменение дозы даклатасвира не требуется
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол	↔ даклатасвир	Изменение дозы даклатасвира не требуется
Антибактериальные препараты
КларитромицинТелитромицин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками:↑ даклатасвир	Дозу препарата даклатасвир следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопуствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
Эритромицин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком:↑ даклатасвир	Совместное применение препарата даклатасвир и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью
АзитромицинЦипрофлоксацин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается↔ даклатасвир↔ азитромицин↔ ципрофлоксацин	Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не изучалось.Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром:↑ дабигатрана этексилат	Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом даклатасвир у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном
Варфарин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается:↔ даклатасвир↔ варфарин	Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется
Антидепрессанты
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Эсциталопрам	↔ даклатасвир↔ эсциталопрам	Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется
Противогрибковые средства
Кетоконазол 400 мг	↑ даклатасвирПодавление изофермента CYP3A4 и P-gp со стороны кетоконазола	Дозу препарата даклатасвир следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопуствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
ИтраконазолПозаконазолВориконазол	Взаимодействие не изучалось.Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами:↑ даклатасвир
Флуконазол	Взаимодействие не изучалось.Ожидается:↑ даклатасвир↔ флуконазолввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами	При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменение дозы обоих препаратов
Сердечно-сосудистые средства
Антиаритмические средства
Дигоксин	↑ дигоксинПодавление P-gp со стороны даклатасвира	Дигоксин и другие субстраты Р-gp c узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно c даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов
ДилтиаземНифедипинАмлодипин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 блокаторами "медленных" кальциевых каналов:↑ даклатасвир	Применение препарата даклатасвир совместно с блокаторами "медленных" кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью
Верапамил	Взаимодействие не изучалось.Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 и P-gp верапамилом:↑ даклатасвир	Применение препарата даклатасвир совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз/сут+норгестимат 0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут в течение 7/7/7 дней	↔ этинилэстрадиол↔ норэлгестромин↔ норгестрел	Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира
Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз/сут/норэтиндрона ацетат 1.5 мг 1 раз/сут (высокодозированное противозачаточное средство)	↔ этинилэстрадиол↔ норэтиндрон↔ этинилэстрадиол↔ норэтиндрон* Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг 1 раз/сут/норэтиндрона 1 мг 1 раз/сут)
Иммуносупрессоры
Циклоспорин 400 мг 1 раз/сут	↔ даклатасвир↔ циклоспорин	Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется
Такролимус 5 мг 1 раз/сут	↔ даклатасвир↔ такролимус	Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется
СиролимусМикофенолата мофетил	Взаимодействие не изучалось.Ожидается↔ даклатасвир↔ иммуносупрессор	Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется
Гиполипидемические средства
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Розувастатин	↑ розувастатин	Следует соблюдать осторожность при совместном применениии препарата даклатасвир и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP.
АторвастатинФлувастатинСимвастатинПитавастатинПравастатин	Взаимодействие не изучалось.Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР1В1 и/или BCRP препаратом даклатасвир
Наркотические анальгетики
Бупренорфин/налоксон от 8/2 мг до 24/6 мг 1 раз/сут, индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз/сут)* оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию бупренорфином/налоксоном	↔ даклатасвирAUC: ↔С_max: ↔С_min: ↔*↔ бупренорфин↔ норбупренорфин	Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется
Метадон 40-120 мг однократноЕжедневная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз/сут)* оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию метадоном	↔ даклатасвир↔ R-метадон	Изменения дозы даклатасвира и метадона не требуется
Седативные средства
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг однократно	↔ мидазолам	Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется
Триазолам Алпразолам	Взаимодействие не изучалось.Ожидается↔ триазолам↔ алпразолам

даклатасвир - Разделы