Противоопухолевое средство, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК - метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Децитабин при приеме внутрь
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя Cmax в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC - 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг. Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
Менее 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов.
Дозировка
Дозировка - Децитабин при приеме внутрь
Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).
Циклы через 6 нед (минимум 4 нед) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.
Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 нед, дозу снижают до 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м/сут, на курс— 99 мг/кв.м);
если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 нед; вводят в дозе 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м в сут, на курс— 99 мг/кв.м).
В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.
При концентрации креатинина более 177 мкмоль/л, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.
Показания к применению
Показания к применению - Децитабин при системном применении
Миелодиспластический синдром всех типов.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, период лактации.
Побочные действия
Побочные действия - Децитабин при системном применении
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперестезия, бессонница, спутанность сознания.
Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия.
Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, рвота, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке полости рта, стоматит, диспепсия, асцит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в конечностях, в пояснице.
Со стороны кожных покровов: экхимоз, сыпь, эритема, кожные поражения неуточненные, зуд, петехии, бледность.
Лабораторные показатели: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, повышение мочевины в крови.
Передозировка
Симптомы: выраженная миелосупрессия, включая отсроченную нейтропению, тромбоцитопению, гиперкреатининемию.
Лечение: симптоматическое.
Беременность и Лактация
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Децитабин оказывает тератогенное действие.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Децитабин метаболизируется цитидиндезаминазой, однако, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, т.к. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 мкМ). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.
Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. противоопухолевыми ЛС.
Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.