Фармакодинамика
Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида). Активен в отношении ВИЧ. После проникновения диданозина в клетку, метаболизируется клеточными ферментами до активного метаболита - дидеоксиаденозина трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ. Под действием диданозина увеличивается число клеток с CD4+-рецепторами, что считается подтверждением противовирусного действия. Одновременно нормализуются показатели периферической крови и содержание вирусного белка (антигена P24) в крови.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Диданозин при приеме внутрь
Всасывание
AUC диданозина в плазме крови и Сmах в плазме крови при приеме капсул и таблеток равны. По сравнению с таблетками, скорость всасывания препарата из капсул ниже, значение Сmах при приеме капсул составляет 60% от значения Сmах при приеме таблеток. Тmax составляет примерно 2 ч для капсул и 0.67 ч для таблеток.
Таблетки следует принимать, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Если препарат принимать раньше, чем через 2 ч после приема пищи, значения Сmах и AUC уменьшаются приблизительно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%.
Капсулы следует принимать натощак, по крайней мере, за 1.5 ч до или 2 ч после еды. При применении капсул с жирной пищей значения Сmах и AUC уменьшаются на 46% и 19% соответственно.
Метаболизм
Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.
Выведение
После приема внутрь T1/2 диданозина составляет в среднем 1.6 ч, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После приема внутрь T1/2 увеличивается в среднем от 1.4 ч у больных с нормальной функцией почек до 4.1 ч у больных с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 ч концентрации диданозина составляют 0.6-7.4% от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако, клиренс диданозина снижается пропорционально КК.
Метаболизм диданозина зависит от степени нарушения функции печени.
Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения Cmax и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при приеме препарата внутрь составляла приблизительно 36% после первой дозы и 47% в стационарном состоянии.
T1/2 составляет в среднем около 0.8 ч. После первой пероральной дозы концентрации диданозина в моче составляли 18% и 21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс - около 243 мл/м2/ мин, что составило 46% от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная тубулярная секреция. При приеме препарата внутрь в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.
Дозировка
Дозировка - Диданозин при приеме внутрь
Капсулы кишечнорастворимые;
Препарат назначают внутрь.
Капсулы
Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела.
| Масса тела | Режим дозирования |
| ≥60 кг | 400 мг 1 раз/сут |
| <60 кг | 250 мг 1 раз/сут |
Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак.
Таблетки жевательные или для приготовления суспензии для приема внутрь
Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела. Таблетки принимают 1-2 раза/сут. При приеме препарата 2 раза/сут интервал между дозами должен составлять 12 ч.
| Масса тела | Режим дозирования |
| ≥60 кг | 400 мг 1 раз/сут или 200 мг 2 раза/сут |
| <60 кг | 250 мг 1 раз/сут или 125 мг 2 раза/сут |
Подобрать необходимую дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок, избегая возможную передозировку антацидами или фенилаланином, содержащимися в таблетках. Каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Дети младше 1 года должны получать 1 таблетку на прием, которая обеспечивала бы достаточное количество антацидов для этой возрастной группы.
Детям до 3 лет таблетки рекомендуется назначать только в виде суспензии. Таблетки принимают, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Таблетку следует тщательно разжевать или растворить в не менее чем 30 мл воды, тщательно перемешивая до получения однородной суспензии. Детям рекомендованную дозу, равную 1 таблетке, растворяют в 15 мл воды. Для коррекции вкуса можно добавить около 30 мл (для взрослых) или 15 мл (для детей) яблочного сока без мякоти.
После приготовления полученную суспензию следует перемешать и выпить целиком. Полученная суспензия стабильна в течение 1 ч при хранении при комнатной температуре (17-23°С).
Новорожденным и детям до 8 мес суточная доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела и составляет 100 мг/м2 2 раза/сут с интервалом 12 ч.
Детям старше 8 мес суточная доза составляет 120 мг/м2 2 раза/сут с интервалом 12 ч.
Взрослым с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от КК.
| КК (мл/мин/1.73 м2) | Капсулы | Таблеткиа |
| Масса тела >60 кг |
| ≥60 (обычная доза) | 400 мг 1 раз/сут | 400 мг 1 раз/сут или 200 мг 2 раза/сут |
| 30-59 | 200 мг 1 раз/сут | 200 мг 1 раз/сут или 100 мг 2 раза/сут |
| 10-29 | 125 мг 1 раз/сут | 150 мг 1 раз/сут |
| < 10 | 125 мг 1 раз/сут | 100 мг 1 раз/сут |
| Масса тела < 60 кг |
| ≥ 60 (обычная доза) | 250 мг 1 раз/сут | 250 мг 1 раз/сут или 125 мг 2 раза/сут |
| 30-59 | 125 мг 1 раз/сут | 150 мг 1 раз/сут или 75 мг 2 раза/сут |
| 10-29 | 125 мг 1 раз/сут | 100 мг 1 раз/сут |
| < 10 | - b | 75 мг 1 раз/сут |
а - каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Подобрать дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок.
b - больным с массой тела < 60 кг и КК < 10 мл/мин следует назначить другую лекарственную форму.
Пациентам, находящим на диализе, препарат назначают в суточной дозе после диализа. Необходимости в дополнительной дозе препарата нет.
Для детей с нарушением функции почек точные рекомендации по коррекции дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.
Для пациентов пожилого возраста необходим тщательный подбор дозы в виду возможного снижения функции почек. Необходимо контролировать функцию почек и соответственно корректировать дозы препарата.
Для пациентов с нарушением функции печени может потребоваться снижение дозы препарата. Точных рекомендаций по изменению дозы препарата при нарушенной функции печени нет. Во время лечения препаратом необходимо исследовать уровень ферментов печени. При клинически значимом превышении уровня ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающемся уровне аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.
Показания к применению
Показания к применению - Диданозин при системном применении
ВИЧ-инфекция у взрослых, длительно получавших зидовудин, непереносимость зидовудина или симптомы клинической и иммунологической декомпенсации на фоне его назначения у взрослых и детей (старше 8 мес).
Противопоказания
Гиперчувствительность, резистентность, алкоголизм, гипертриглицеридемия, панкреатит, в т.ч. в анамнезе (возможно развитие острого панкреатита, иногда с летальным исходом), подагра (увеличивает концентрацию мочевой кислоты в крови), состояния, требующие ограничения поступления натрия в организм: сердечная недостаточность, цирроз или выраженные нарушения функций печени, периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения, гипернатриемия, гипертензия, почечная недостаточность, токсикоз беременных, фенилкетонурия (жевательные и дисперсные таблетки содержат от 45 до 67,4мг фенилаланина).
Побочные действия
Побочные действия - Диданозин при системном применении
Диспептические явления (боль в эпигастральной области, тошнота, диарея), острый панкреатит (боль в животе, тошнота, неукротимая рвота), гепатит (боль в правом подреберье, желтое окрашивание кожи и склер), периферическая полинейропатия (покалывание, жжение, боль и онемение нижних конечностей), тревога, головная боль, раздражительность, бессонница, эпилептические припадки, депигментация сетчатки (только у детей), анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения (повышенная кровоточивость, геморрагические высыпания на коже), аллергические реакции (лихорадка и потливость, кожные высыпания и зуд).
Передозировка
Симптомы: панкреатит, периферическая полинейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушения функций печени.
Лечение: симптоматическое (специфический антидот отсутствует). Гемодиализ дает незначительный эффект (за 4ч концентрация в сыворотке крови уменьшается лишь на 20%).
Беременность и Лактация
Категория действия на плод по FDA— B.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Алкоголь, аспарагиназа, азатиоприн, вальпроевая кислота и ее производные, метилдофа, производные сульфонамидов, тиазидные диуретики и фуросемид, тетрациклины, эстрогены и другие панкреотоксичные препараты увеличивают риск панкреатита, хлорамфеникол (левомицетин), этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, соли лития, метронидазол, фенитоин, винкристин— периферической полинейропатии. Вследствие повышения pH уменьшает всасывание веществ, для всасывания которых необходима кислая среда (дапсон, кетоконазол, итраконазол и др.). Магниевые и алюминиевые соли буферной системы препаратов диданозина образуют хелатные соединения с фторхинолонами, тетрациклинами, что резко снижает их всасывание.
Русский
Français
