Дигидрокодеин

Опиоидный анальгетик и противокашлевое средство центрального действия. Возбуждает опиатные рецепторы ЦНС, активирует антиноцицептивную систему, изменяет эмоциональную окраску болевого синдрома, повышает порог болевой чувствительности, тормозит условные рефлексы, вызывает сонливость и эйфорию. По обезболивающему эффекту уступает морфину и несколько превосходит кодеин. Подавляет кашлевой центр, повышает тонус блуждающего нерва, угнетает дыхательный центр, вызывает сужение зрачка за счет активации глазодвигательного нерва, повышает тонус бронхов и гладкомышечных сфинктеров внутренних органов (кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря), ослабляет перистальтику кишечника, уменьшает секреторную активность желез ЖКТ. Неконтролируемый прием может вызвать привыкание и лекарственную зависимость. При приеме 1 таблетки обезболивающий эффект развивается через 2–4 ч и продолжается в течение 12 ч.

После приема внутрь Cmax достигается через 1.2-1.8 ч. Биодоступность составляет около 20%, вероятно, в связи с эффектом "первого прохождения" через стенку кишечника и через печень.

Дигидрокодеин метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 с образованием дигидроморфина, который обладает выраженной анальгезирующей активностью, хотя эффект дигидрокодеина обусловлен главным образом неизмененным веществом. Кроме того, частично дигидрокодеин метаболизируется при участии CYP3A4 до нордигидрокодеина.

Дигидрокодеин выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов, включая глюкуроновые конъюгаты. T1/2 составляет 3.5-5 ч.

Внутрь, дозы подбирают индивидуально, в зависимости от выраженности болевого синдрома, возраста и состояния больного. Взрослым и детям старше 12 лет— 60–120 мг каждые 12 ч. При недостаточной выраженности анальгезирующего эффекта дозу увеличивают. Максимальная доза— 240 мг/сут.

Пациентам пожилого возраста, больным с печеночно-почечной недостаточностью, гипотиреозом дозы следует уменьшить.

Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая и запивая 120–170 мл воды.

Хронический болевой синдром умеренной и сильной степени выраженности (переломы, травмы, ожоги, злокачественные опухоли, послеоперационный период).

Гиперчувствительность, острое угнетение дыхательного центра, токсическая диспепсия, диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами.

Со стороны пищеварительной системы: более часто— запор; менее часто— сухость слизистой оболочки полости рта, анорексия, тошнота, рвота; редко— гастралгия, спазмы в ЖКТ, спазм желчевыводящих путей, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота); частота неизвестна— гепатотоксичность (темная моча, бледный стул, иктеричность склер и кожных покровов).

Со стороны нервной системы и органов чувств: более часто— сонливость; менее часто— головокружение, головная боль, усталость, нервозность, спутанность сознания (галлюцинации, деперсонализация), нечеткость зрительного восприятия (в т.ч. диплопия), у детей— парадоксальное возбуждение, беспокойство; редко— беспокойный сон, кошмарные сновидения, судороги, депрессия, при высоких дозах— ригидность мышц (особенно дыхательных), тремор, непроизвольные мышечные подергивания, частота неизвестна— звон в ушах, ухудшение координации движений глазных яблок с нарушением зрения, повышение тонуса гладкой мускулатуры (при дозах выше 60 мг), повышенная утомляемость, снижение способности к концентрации внимания.

Со стороны ССС: менее часто— аритмии (тахи- или брадикардия), снижение АД; частота неизвестна— повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: менее часто— ателектаз, угнетение дыхательного центра.

Со стороны мочевыводящей системы: менее часто— снижение диуреза, спазмы мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию); частота неизвестна— атония мочевого пузыря.

Аллергические реакции: менее часто— кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, отек лица, бронхоспазм, отек гортани, ларингоспазм.

Прочие: менее часто— потливость, мнимое ощущение хорошего самочувствия, чувство дискомфорта; частота неизвестна— увеличение массы тела; при длительном применении— лекарственная зависимость, синдром "отмены" (мидриаз, зевота, мышечные сокращения, головная боль, потливость, рвота, диарея, тахикардия, повышение АД и др. вегетативные симптомы).

Симптомы: брадикардия, снижение АД, гипотермия, тревожность, сухость слизистой оболочки полости рта, миоз (при значительной гипоксии зрачки могут быть расширены), мышечная ригидность; судороги (особенно у детей), галлюцинации. В тяжелых случаях— остановка дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка; введение антагониста налоксона— в/в, в/в капельно, в/м или п/к в разовой дозе 0,4–2 мг, повторно— через 2–3 мин (до достижения суммарной дозы 10 мг); проведение интенсивной терапии, направленной на восстановление дыхания и поддержание АД.

Рекомендации по FDA - категория С. Противопоказан при беременности и в период лактации.

Усиливает тормозящее влияние этанола на скорость психомоторных реакций.

При одновременном применении этанола, миорелаксантов, а также ЛС, угнетающих ЦНС, возможно усиление седативного эффекта, подавление дыхательного центра и угнетение ЦНС.

При одновременном приеме с др. опиодными анальгетиками повышает риск угнетения ЦНС, дыхания, снижения АД.

Усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических ЛС (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов), барбитуратов и ЛС для общей анестезии.

Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами.

Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков, а также вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС; могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов буторфанола, налбуфина и пентазоцина, которые были назначены для устранения нежелательных эффектов др.опиоидов; может ускорять появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости.

Налтрексон ускоряет появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией.

ЛС с антихолинергической активностью, противодиарейные ЛС (в т.ч. лоперамид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС.

Бупренорфин (в т.ч. предшествующая терапия) снижает эффект др.опиоидных анальгетиков; на фоне применения высоких доз агонистов мю-опиоидных рецепторов снижает угнетение дыхания, а фоне применения низких доз агонистов мю-или каппа-опиоидных рецепторов— усиливает.

С осторожностью следует применять одновременно с ингибиторами МАО из-за возможного перевозбуждения или торможения с возникновением гипер- или гипотензивных кризов (вначале для оценки эффекта взаимодействия дозу следует снизить до 1/4 от рекомендуемой).

Снижает эффект метоклопрамида.