Долутегравир

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (период полувыведения 71 час).

Всасывание. Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана ТCmax достигается через 2-3 часа после приема дозы в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы.

Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC (0-∞) долутегравира повышалась на 33 %, 41 % и 66 %, Cmax снижалась на 46 %, 52 % и 67 %, ТCmax удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения. Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение. Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения (Vd/F) после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость. Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки - 17 % от таковой в плазме крови в равновесной концентрации.

Метаболизм. Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой (УДФ-ГТ) 1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A (9,7 % общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизмененном виде (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник.

Выведение. Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов, а видимый клиренс (CL/F) - 0,56 л/ч.

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые.

- Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ингибиторам интегразы. Рекомендованная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.

- Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ингибиторам интегразы (документированной или подозреваемой клинически). Рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ингибиторам интегразы. У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4-х часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4-х часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно графику.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более

Рекомендованная доза препарата для пациентов, которые ранее не получали лечение ингибиторами интегразы (возраст - от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг. Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата детям младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).

Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту препарата; одновременный прием с дофетилидом; детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.

Нарушения со стороны иммунной системы. Нечасто: реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета.

Нарушения со стороны психики. Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение, необычные сновидения.

Нарушения со стороны ЖКТ. Очень часто: тошнота, диарея. Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота. Нечасто: боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто: утомляемость.

Данные о передозировке ограничены. Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национальных токсикологических центров, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Влияние на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.

Одновременное применение долутегравира и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ 1А1, УДФ-ГТ 1A3, УДФ-ГТ 1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови.

Противопоказан одновременный прием с дофетилидом.

Не рекомендуется одновременное применение долутегравира и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир или дарунавир / ритонавир.

Препарат не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять долутегравир за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств.

Долутегравир может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина.