Фармакодинамика
Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина Xc-ЛПНП.
Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.
Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.
Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Флувастатин при приеме внутрь
Cmax, AUC, T1/2 флувастатина зависят от принимаемой лекарственной формы, времени приема пищи, содержания жиров в пище, длительности приема препарата и индивидуальных особенностей метаболизма.
Vd - 330 л. Связывание с белками плазмы - более 98%.
Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень до поступления в системный кровоток. У больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции препарата.
Выводится в виде метаболитов через желчные пути (93%), с мочой (6%), в неизмененном виде - 2%. Пути биотрансформации флувастатина не связаны с изоферментами системы цитохрома Р450 и метаболизм практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на эту ферментную систему. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают.
Дозировка
Дозировка - Флувастатин при приеме внутрь
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой;
Препарат принимают 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Поскольку максимальное гиполипидемическое действие препарата развивается к 4 неделе терапии, первый пересмотр дозы препарата проводят в зависимости от достигнутого эффекта не ранее чем через 4 недели. Терапевтический эффект Флувастатин сохраняется при его длительном применении.
Перед началом лечения Флувастатин пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время всего периода лечения.
Начальная рекомендуемая доза составляет 80 мг (1 таб. Флувастатин) 1 раз/сут. В легких случаях заболевания может быть достаточной доза 20 мг (1 капс. Флувастатина 20 мг). Начальную дозу следует подбирать индивидуально, с учетом исходного уровня Хс/ЛПНП и поставленной цели терапии.
Для пациентов с ИБС после ангионеопластической операции рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг/сут.
Флувастатин эффективен при применении в качестве монотерапии. Есть данные, подтверждающие эффективность и безопасность флувастатина при совместном применении с никотиновой кислотой, холестирамином или фибратами.
Детям и подросткам старше 9 лет в течении 6 месяцев до начала терапии Флувастатин и во время всего периода лечения следует придерживаться стандартной гипохолестериновой диеты.
Рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг (1 таблетка Флувастатин) 1 раз/сут. В легких случаях заболевания может быть достаточной доза 20 мг (1 капсула Флувастатина 20 мг). Начальные дозы должны быть подобраны индивидуально в соответствии с базовым уровнем Хс-ЛПНП и целями лечения.
Применение флувастатина одновременно с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами у детей и подростков не изучалось.
Поскольку флувастатин выводится в основном печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозы экскретируется с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек любой степени тяжести нет необходимости проводить коррекцию дозы препарата.
Противопоказано применение Флувастатин при активном заболевании печени или стойком повышении концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии.
Эффективность и хорошая переносимость флувастатина была продемонстрирована для пациентов как старше 65 лет, так и моложе этого возраста. В возрастной группе старше 65 лет ответная реакция на лечение была более выраженной, при этом каких-либо данных, свидетельствующих о худшей переносимости, получено не было. Таким образом, нет необходимости изменения дозы Флувастатин с учетом возраста.
Показания к применению
Показания к применению - Флувастатин при системном применении
По данным Physicians Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (старше 18 лет):
- для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеинаВ и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;
- для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).
- для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;
детям и подросткам:
- в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеинаВ у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (в т.ч. ранняя ИБС у родственников);
Противопоказания
Гиперчувствительность, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, беременность, грудное вскармливание.
Побочные действия
Побочные действия - Флувастатин при системном применении
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боли в абдоминальной области, тошнота, запор, диарея; очень редко - гепатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессонница; иногда - парестезии, дизестезия, гипестезия (возможно связанные с основным заболеванием).
Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница; очень редко - экзема, дерматит, экзантема, ангионевротический отек, тромбоцитопения, васкулит, волчаночно-подобный синдром.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, болезненность мышц, мышечная слабость, миопатия; очень редко - миозит, рабдомиолиз.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз, КФК, ЩФ.
Передозировка
ЛД50 при пероральном приеме составляла более 2г/кг у мышей и более 0,7г/кг у крыс.
Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80мг (в форме капсул), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640мг за 2 нед. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (АСТ, АЛТ).
Лечение: симптоматическое, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. В настоящее время неизвестно, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.
Беременность и Лактация
Противопоказано при беременности. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.
Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.
Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10мг/кг/сут. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36мг/кг, которая была токсической для самки-матери.
Исследование, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 и 24мг/кг/сут, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Кроме того, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 и 24мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 или 24мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24мг/кг в день родов и через 7 дней после родов.
Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, терапию необходимо прекратить, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.
Категория действия на плод по FDA— X.
Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (см. также «Меры предосторожности»).
В исследованиях in vitro показано, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9— приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8— приблизительно 5% и CYP3A4— приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.
В исследованиях in vivo показано, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.
Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.
Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% и Cmax на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.
Флувастатин (20мг/сут) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 раза, Cmax— в 1,3 раза по сравнению с контролем.
В перекрестном исследовании с участием 18 пациентов, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его Cmax на 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.
Эритромицин (однократная доза 500 мг) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40мг/сут).
Совместное применение флувастатина (40 мг) и итраконазола (100мг/сут в течение 4 дней) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.
Плазменные уровни флувастатина (20мг 2 раза в сутки) или гемфиброзила (600мг 2 раза в сутки) не изменяются при их совместном приеме.
Однократный утренний прием фенитоина (300мг в пролонгированной форме) повышает Cmax флувастатина (40 мг) в равновесной стадии на 27% и AUC— на 40%, тогда как флувастатин повышает Cmax фенитоина на 5% и AUC на 20%. Пациенты, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.
Совместное применение флувастатина (40 мг) повышает Cmax и AUC диклофенака на 60 и 25% соответственно.
У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 мг/сут) и толбутамида (1 г) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.
У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) вызывало повышение Cmax, AUC и T1/2 глибенкламида на 50, 69 и 121% соответственно. Глибенкламид (5–20мг/сут) увеличивал значение Cmax и AUC флувастатина на 44 и 51% соответственно. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Однако пациенты, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40мг 2 раза в сутки.
Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.
Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению Cmax (43, 70 и 50% соответственно) и AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.
Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению Cmax (59%) и AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.
В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 мг) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40мг/сут в течение 8 дней), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Поэтому у пациентов, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.
Русский
Français
