Фармакодинамика
Фолиниевая кислота является формиловым дериватом тетрагидрофолиевой кислоты и представляет собой активную форму фолиевой кислоты. Фолиниевая кислота участвует в целом ряде метаболических процессов, в том числе синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фолиниевая кислота используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.
Существует биохимическое обоснование целесообразности комбинации динатрия фолината с фторурацилом: фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное действие динатрия фолината с фторурацилом состоит в формировании стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-флюородеоксиуридинмонофосфата и 5,10- метилентетрагидрофолата. Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением игибирования синтеза ДНК, результатом чего является повышение цитотоксичности по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Фолиниевая кислота при приеме внутрь
Всасывание
При приеме внутрь единичной дозы 20 мг кальция фолината 98% абсорбируется из ЖКТ. При приеме 60 мг и 100 мг биодоступность снижается с 62% до 42%, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в ЖКТ является насыщаемым.
Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).
Распределение
Vd фолиновой кислоты неизвестен.
Метаболизм
Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в слизистой оболочке кишечника и печени.
Выведение
Весь Т1/2 активных метаболитов при пероральном приеме составляет 6.0±1.9 ч. При приеме внутрь 200 мг кальция фолината 20% выводится с мочой в первые 24 ч (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 16% в виде 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.
Фармакокинетика - Фолиниевая кислота при парентеральном введении
Биоэквивалентность динатрия фолината в сравнении с лицензированными препаратами кальция фолината была изучена в рамках фармакокинетических исследований и была оценена на основании соответствия фармакокинетических параметров для D- и L-фолиниевой кислот и для метаболита 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Исследования показали, что кальция фолинат и динатрия фолинат биоэквивалентны. Объем распределения фолиниевой кислоты не установлен. При внутривенном введении пик концентрации D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиниевой кислоты в плазме крови достигается через 10 минут.
Активный изомер, L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, в печени быстро превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Предполагается, что это превращение не связано с присутствием дегидрофолатредуктазы и происходит наиболее быстро и полно при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. Неактивный изомер, D-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, выделяется почками в неизменном виде. Активный изомер - L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота - частично экскретируется почками, но преимущественно метаболизируется до фолиевой кислоты.
Дозировка
Дозировка - Фолиниевая кислота при приеме внутрь
Капсулы;
Капсулы принимают внутрь. Дозы более 50 мг рекомендуется применять в/в или в/м, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в кишечнике является насыщаемым.
Профилактика токсического действия метотрексата
Схемы назначения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за соответствующей информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.
Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схем защитного применения кальция фолината у взрослых, пожилых и детей. Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от доз и типа терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата.
Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м2), применяется не позднее 12-24 ч после начала инфузии метотрексата. При применении высоких доз метотрексата дозы кальция фолината до 120 мг могут быть введены при помощи в/м или в/в инъекции или инфузии, а затем 15 мг перорально каждые 6 ч в течение следующих 48 ч.
При использовании более низких доз метотрексата назначение 15 мг кальция фолината в течение 48-72 ч после введения метотрексата может быть достаточным.
Также неотъемлемым дополнением к применению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функция почек должна ежедневно контролироваться измерением концентрации креатинина в сыворотке крови.
Рекомендуется измерять концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии.
Профилактика токсического действия метотрексата кальция фолинатом у пациентов с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными расстройствами (рвота, понос и т.д.), когда снижена энтеральная абсорбция, должна проводиться путем парентерального введения.
Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (триметоприма, пириметамина)
После прекращения введения триметоприма применяют кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до восстановления показателей периферической крови.
В случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном лечении низкими дозами одновременно следует применять кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сут в зависимости от показателей периферической крови.
При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг/сут (максимум до 15 мг/сут).
Дозировка - Фолиниевая кислота при парентеральном введении
Раствор для внутривенного введения;
Внутривенно струйно или в виде инфузии. Не вводить интратекально.
При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться специальной медицинской литературой.
Назначение антидотов антагонистов фолиевой кислоты рекомендуется после применения метотрексата в дозе ≥100 мг/м2 поверхности тела пациента. При этом следует иметь в виду, что динатрия фолинат применяется в тех же дозировках, что и кальция фолинат. После внутривенных инфузий высоких доз метотрексата (от 500 мг/м2 до 12-15 г/м2) введение Фолиниевая кислота начинают, как правило, через 24 часа после окончания введения метотрексата и продолжают в течение 72 часов или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 0,5 мкмоль/л. Унифицированных рекомендаций по применению Фолиниевая кислота не существует. Применение Фолиниевая кислота в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата (МТХ) в плазме крови (см. таблицу 1 в качестве примера).
Таблица 1
| Уровни МТХ в сыворотке крови через 24-30 часов после начала введения МТХ | Доза динатрия фолината (мг/м поверхности тела) Расчет дозыфолиниевой кислоты и интервалов введения препарата (в часах) | Продолжительность лечения |
| От 1,0 х 10-8моль/л до 1,5 х 10-6 моль/л | от 10 до 15 мг/м2 каждые 6 ч | 48 ч |
| От 1,5 х 10-6 моль/л до 5,0 х 10-6 моль/л | 30 мг/м2 каждые 6 ч | До уровня МТХ в сыворотке < 5 х 10-8 моль/л |
| >5,0 х 10-6 моль/л | от 60 до 100 мг/м2 каждые 6 ч | До уровня МТХ в сыворотке < 5 х 10-8 моль/л |
Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сутки) и вводятнатрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.
У больных с кислой реакцией мочи, эксудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Фолиниевая кислота и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедлено. При сочетании с фторурацилом Фолиниевая кислота вводится:
в дозе 500 мг/м внутривенно капельно в течение 1-2 ч в сочетании с внутривенным струйным введением фторурацила в дозе 600 мг/м
2 через 1 ч после начала инфузии Фолиниевая кислота или последующей внутривенной 24 часовой инфузией фторурацида в дозе 2600 мг/м
2, 1 раз в неделю в течение 6 недель с интервалом между повторными курсами 2 недели. в дозе 200 мг/м
2 внутривенно медленно (не менее 3 мин) или внутривенно капельно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 370мг/м
2 ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами. в дозе 20 мг/м
2 внутривенно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 425 мг/м
2 ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.
Фолиниевая кислота можно применять неразведенным в случае инъекций, либо разведенным в случае инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо осуществлять при соблюдении правил асептики. Препарат можно разводить 0.9% раствором хлорида натрия.
Можно применять только чистый раствор, без видимых посторонних частиц и примесей. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.
Показания к применению
Показания к применению - Фолиниевая кислота при системном применении
Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином).Профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах. Колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к динатрия фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. Пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина B12). Беременность и период кормления грудью.
Побочные действия
Побочные действия - Фолиниевая кислота при системном применении
Побочные реакции наблюдаются редко. При парентеральном введении имелись случаи гипертермии. Наблюдались отдельные случаи аллергических реакций, включая анафилактические реакции и сыпь. При применении высоких доз возможны диспепсические расстройства.
Передозировка
Препарат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.
Беременность и Лактация
Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Примидон. Фолиниевая кислота при сочетанном применении уменьшает противосудорожную активность примидона.
Фенитоин. Фолиниевая кислота при сочетанном применении уменьшает противосудорожную активность фенитоина.
Фенобарбитал. Фолиниевая кислота при сочетанном применении уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала.
Фторурацил. Фолиниевая кислота может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.
Фолиниевая кислота в виде раствора для внутривенного введения фармацевтически совместима с фторурацилом.
Русский
Français
