Разделы сайта

Язык

- Русский



Канаглифлозин


Канаглифлозин - селективно ингибирует расположенный в проксимальных канальцах натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа, регулирующий реабсорбцию глюкозы, что приводит к глюкозурии.


Международное наименование:
CANAGLIFLOZIN ANHYDROUS
Регистрационный номер CAS:
842133-18-0
Брутто-формула:
C24H25FO5S
Номенклатура ИЮПАК:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methyl-phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-3,4,5-triol

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thiophenyl]methyl]-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol

Поделиться в соц. сетях:

Химические соединения

канаглифлозин
Международное наименование:
CANAGLIFLOZIN ANHYDROUS
Регистрационный номер CAS:
842133-18-0
Брутто-формула:
C24H25FO5S
Номенклатура ИЮПАК:

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methyl-phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-3,4,5-triol

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thiophenyl]methyl]-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol

CANAGLIFLOZIN
Регистрационный номер CAS:
928672-86-0
Брутто-формула:
2C24H25FO5S.H2O

Канаглифлозин - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
canagliflozin
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
canagliflozine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
canagliflozin hydrate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
канаглифлозин
Фармакопея США
canagliflozin anhydrous
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
canagliflozinum
Фармакопея Китая
String


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска

  • таб. покр. плен. обол.
  • таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакодинамика

Селективно ингибирует расположенный в проксимальных канальцах натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа, регулирующий реабсорбцию глюкозы, что приводит к глюкозурии. Выведение глюкозы из плазмы крови влечет за собой мочегонное действие, в результате чего снижается систолическое артериальное давление. Снижение массы тела обусловлено потерей калорий за счет снижения концентрации глюкозы в плазме крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - канаглифлозин при приеме внутрь

Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых субъектов сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение Тmax) достигается через 1-2 ч. Плазменные Сmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный T1/2 составил 10.6 ч и 13.1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4-5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг 1 раз/сут.
Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Распределение
Средний Vd канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной в/в инфузии у здоровых лиц составил 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связывание с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связывание с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм
О-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. СYР3А4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозниа в организме человека минимален (приблизительно 7%).
Выведение
После приема однократной дозы 14С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41.5%, 7% и 3.2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита, соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30.5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1.30 до 1.55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после в/в введения.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная недостаточность не влияла на Сmах канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 15%, 29% и 53% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.
Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, пациентам, находящимся на диализе, т.к. не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов. Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.
Пациенты с нарушением функции печени
После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени легкой степени тяжести) показатели Cmax и AUC повышались на 7% и 10%, соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11%, соответственно, у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.
Дети (<18 лет)
Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводились.
Другие группы пациентов
Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или ИМТ не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.

Дозировка

Дозировка - канаглифлозин при приеме внутрь
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
Канаглифлозин рекомендуется принимать внутрь 1 раз/сут, желательно до завтрака.
Взрослые (≥18 лет)
Рекомендуемая доза канаглифлозина составляет 100 мг или 300 мг 1 раз/сут; прием предпочтительно осуществлять до завтрака.
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения вышеуказанных препаратов в более низких дозах.
Канаглифлозин обладает мочегонным действием. У пациентов, получавших диуретики, у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до <60 мл/мин/1.73 м2] или пациентов в возрасте ≥75 лет отмечалось более частое развитие нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия). Таким образом, у этих пациентов рекомендуется применение канаглифлозина в начальной дозе 100 мг 1 раз/сут. У пациентов с признаками гиповолемии рекомендуется коррекция данного состояния до начала лечения канаглифлозином. У пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг с хорошей переносимостью, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы препарат следует принять как можно скорее; однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.
Особые категории пациентов
Дети и подростки в возрасте до 18 лет
Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей и подростков не изучались.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте ≥75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 100 мг пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до <90 мл/мин/1.73 м2), коррекция дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется применение препарата в начальной дозе 100 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2), терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.

Показания к применению

Показания к применению - канаглифлозин при системном применении
Применяется для лечения сахарного диабета II типа в качестве препарата для монотерапии или в составе комбинированного лечения с инсулином и другими гипогликемическими препаратами.

Противопоказания

Сахарный диабет I типа, почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени, кетоацидоз, индивидуальная непереносимость, детский возраст до 18 лет.

Побочные действия

Побочные действия - канаглифлозин при системном применении
Центральная и периферическая нервная система: головокружение, астения, синкопе, спутанность сознания.
Сердечно-сосудистая система: ортостатическая гипотензия, обезвоживание, судороги, ишемический инсульт.
Пищеварительная система: жажда, сухость во рту, рвота, запор, панкреатит.
Костно-мышечная система: остеопороз пояснично-крестцового отдела позвоночника и бедренной кости.
Дерматологические реакции: зуд, угревая сыпь, гипергидроз, редко - фотосенсибилизация.
Мочевыводящая система: глюкозурия, полиурия, зуд, жжение при мочеиспускании, уросепсис.
Репродуктивная система: диспареуния, кандидозный вульвовагинит, баланопостит, инфекции мочевыделительной системы.
Аллергические реакции.

Беременность и Лактация

Рекомендации по FDA - категория С. Противопоказан при беременности и в период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)

Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (3А4, 2С9, 2С19, 2В6 и 1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2С19, 2D6 или 2Е1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих лекарственные средства, и лекарственных переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.

Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома Р450 маловероятно.

Действие других лекарственных средств на канаглифлозин

Клинические данные указывают, что риск значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами низок.

Препараты, индуцирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) u лекарственные переносчики

Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в т.ч. UGT1А9, UGT2B4, P-gp, и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, ритонавира) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг 1 раз/сут, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг 1 раз/сут, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии.

Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) и лекарственные переносчики

Пробенецид: Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом, неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGT1A9 и MRP2, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.

Циклоспорин: Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином, ингибитором Р-гликопротеина (P-gp), CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в т.ч. MRP2, не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных "приливов" при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить коррекцию дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp .

Таблица 1: Влияние совместного применения препаратов на экcпозицию канаглифлозина

Сопутствующие препараты Доза сопутствующих препаратов1 Доза канаглифлозина1 Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него)Отсутствие эффекта =1.0
AUC2 (90% ДИ) Cmax (90% ДИ)
В следующих случаях не требуется коррекция дозы канаглифлозина:
Циклоспорин 400 мг 300 мг 1 раз/сут в течение 8 дней 1.23 (1.19-1.27) 1.01 (0.91-1.11)
Этинилэстрадиол и левоноргестрел 0.03 мг этинилэстрадиол а и 0.15 мг левоноргестрела 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней 0.91 (0.88-0.94) 0.92 (0.84-0.99)
Гидрохлоротиазид 25 мг 1 раз/сут в течение 35 дней 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней 1.12 (1.08-1.17) 1.15 (1.06-1.25)
Метформнн 2000 мг 300 мг 1 раз/сут в течение 8 дней 1.10 (1.05-1.15) 1.05 (0.96-1.16)
Пробенецид 500 мг 2 раза/сут течение 3 дней 300 мг 1 раз/сут в течение 17 дней 1.21 (1.16-1.25) 1.13 (1.00-1.28)
Рифампицин 600 мг 1 раз/сут в течение 8 дней 300 мг 0.49 (0.44-0.54) 0.72 (0.61-0.84)

1 Единичные дозы, если не указано иное.

2 AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24 - для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.

Воздействие канаглифлозина на другие препараты

В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов [этинилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела], глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина, с учетом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).

Дигоксин: канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно вестись надлежащее наблюдение.

Таблица 2: Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов

Сопутствующие препараты Доза сопутствующих препаратов1 Доза канаглифлозина1 Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него)Отсутствие эффекта =1.0
AUC2 (90% ДИ) Cmax (90% ДИ)
В следующих случаях не требуется коррекция доз сопутствующих препаратов:
Дигоксин 0.5 мг 1 раз в первый день, затем 0.25 мг 1 раз/сут в течение 6 дней 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней дигоксин 1.20 (1.12-1.28) 1.36 (1.21-1.53)
Этинилэстрадиол и левоноргестрел 0.03 мг этинилэстрадиол а и 0.15 мг левоноргестрела 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней этинилэстрадиол 1.07 (0.99-1.15) 1.22 (1.10-1.35)
левоноргестрел 1.06 (1.00-1.13) 1.22 (1.11-1,35)
Глибенкламид 1.25 мг 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней глибенкламид 1.02 (0.98-1.07) 0.93 (0.85-1.01)
3-цис-гидроксиглибенкламид 1.01 (0.96-1.07) 0.99 (0.91-1.08}
3-транс-гидроксиглибенкламид 1.03 (0.97-1.09) 1.96 (0.88-1.04)
Гидрохлоротиазид 25 мг 1 раз/сут в течение 35 дней 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней гидрохлоротиазид 0.99 (0.95-1.04) 0.94 (0.87-1.01)
Метформин 2000 мг 300 мг 1 раз/сут в течение 8 дней метформин 1.20 (1.08-1.34) 1.06 (0.93-1.20)
Парацетамол 1000 мг 300 мг 2 раза/сут в течение 25 дней парацетамол 1.063 (0.98-1.14) 1.00 (0.92-1.09)
Симвастатин 40 мг 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней симвастатин 1.12 (0.94-1.33) 1.09 (0,91-1.31)
симвастатиновая кислота 1.18 (1.03-1.35) 1.26 (1.10-1.45)
Варфарин 20 мг 300 мг 1 раз/сут в течение 12 дней (R)-варфарин 1.01 (0.96-1.06) 1.03 (0.94-1.13)
(S)-варфарин 1.06 (1.00-1.12) 1.01 (0.90-1.13)
МНО 1.00 (0.98-1.03) 1.05 (0.99-1.12)

1 Единичные дозы, если не указано иное.

2 AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и препаратов AUC24h - для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.

3 AUC0-12h.


Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019