Фармакодинамика
Противоопухолевое средство алкилирующего действия, содержит платину. Бифункционально алкилирует нити ДНК, перекрестно взаимодействует с межчепочечными водородными связями, что приводит к нарушению матричной функции ДНК, длительному неспецифичному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки. Вызывает остановку роста и обратное развитие многих видов опухолей. Регрессия первичных опухолей и метастазов связана с влиянием «платинизации» на иммунную систему организма. При использовании комбинации цисплатин— циклофосфамид и карбоплатин— циклофосфамид в лечении больных раком яичников III-IV стадии объективный эффект составил 50–75% и 59–61% соответственно при равной продолжительности жизни. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта— развитие вторичных злокачественных опухолей, дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азоспермии, снижение фертильности.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Карбоплатин при парентеральном введении
Фармакокинетика карбоплатина является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации. Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина. В фармакокинетических исследованиях карбоплатина обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или ее метаболиты, содержащие платину.
После однократного введения карбоплатина в виде в/в инфузии Cmax карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, достигаются практически немедленно. Платина распределяется во всех тканях и жидкостях организма, причем наиболее высокие концентрации наблюдаются в тканях почек, печени, кожи и опухолевых тканях. Начальные Т1/2 карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, при в/в введении практически одинаковы; Т1/2 карбоплатина составляет 1-2 ч. Собственно карбоплатин с белками не связывается, а распадается до продуктов, содержащих платину, которые очень быстро связываются с белками. В течение первых 4 ч после введения карбоплатина менее 24% платины связывается с белками плазмы; через 24 ч количество связанной платины составляет 87%.
Концентрация карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, снижается в соответствии с двухфазной моделью. Концентрация общей платины снижается в соответствии с трехфазной моделью. При нормальной функции почек T1/2 карбоплатины и платины, поддающейся ультрафильтрации, составляют2-3 часа. Конечный T1/2 общей платины составляет 4-6 дней.
Карбоплатин и его платиносодержащие метаболиты в основном выводятся с мочой. При нормальной функции почек около 65% дозы карбоплатина выводится с мочой в течение 12 ч; через 24 ч выводится 71% дозы. Значительная часть выводится в виде неизмененного карбоплатина. Карбоплатин (в виде карбоплатина, поддающегося ультрафильтрации) эффективно выводится гемодиализом.
В моче через 24 ч вся платина присутствует в виде карбоплатина. Только 3-5% введенной платины выводится с мочой в период 24-96 ч.
Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцих, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.
Дозировка
Дозировка - Карбоплатин при парентеральном введении
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой.
Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых ежимах:
300-400 мг/м
2 в/в капельно в течение 15-60 минут или в виде 24-часовой инфузии; 100 мг/м
2 в/в капельно в течение 15-60 минут ежедневно в течение 5 дней;
Введение Карбоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100 000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2 000 клеток/мкл крови на момент следующего введения.
Введение жидкости до или после применения Карбоплатина, а также достижение форсированного диуреза не требуется.
В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Карбоплатина может коррегироваться следующим образом:
При снижении количества тромбоцитов до 50 000/мкл и/или нейтрофилов до 500/мкл при предыдущих курсах терапии карбоплатином корректировки дозы не требуется. При наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50 000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25% как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения. При нарушении функции почек (КК менее 60 мл/мин) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при клиренсе креатинина 41-59 мл/мин - 250 мг/м
2, при клиренсе креатинина 16-40 мл/мин - 200 мг/м
2. Больным с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20-25%.
Определение дозы по формуле
Определить исходную дозу репарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл х мин):
Общая доза (мг) = AUC х (СГФ + 25)
| Желательное значение AUC | Планируемая химиотерапия препаратом Карбоплатин | Статус больного в отношении лечения |
| 5-7 мг/мл.мин | Монотерапия | Ранее нелеченный |
| 4-6 мг/мл.мин | Монотерапия | Ранее леченный |
| 4-6 мг/мл.мин | В комбинации с циклофосфамидом | Ранее нелеченный |
Правила приготовления раствора для инфузий
Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0.5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида.
Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 ч при температуре 25°С и в течение 24 ч при хранении в холодильнике при 4°С.
Показания к применению
Показания к применению - Карбоплатин при системном применении
Рак яичников, герминогенные опухоли у мужчин и женщин, рак легкого мелкоклеточный и немелкоклеточный, злокачественные новообразования головы и шеи, рак шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, саркома мягких тканей, меланома.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), клинические признаки кровотечения (в т.ч. из опухолевой ткани), тяжелые нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия.
Побочные действия
Побочные действия - Карбоплатин при системном применении
Со стороны органов ЖКТ: изменение вкуса, анорексия, тошнота, рвота (65%), боль в животе (17%), запор и/или диарея (6%), желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени (тяжесть нарастает при метастатическом поражении), стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта.
Со стороны нервной системы и органов чувств: периферическая нейропатия (6%), изменения со стороны нервной системы (5%), астения, судорожный синдром, в 1%— снижение остроты слуха, зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия: тромбоцитопения ниже 100·109/л— 90%, ниже 50·109/л— 25%, лейкопения ниже 4·109/л— 67%, ниже 2·109/л— 15%, нейтропения ниже 2·109/л— 74%, ниже 1·109/л— 16%, анемия (уровень гемоглобина ниже 11г/дл)— 71%, менее чем в 1% случаев— сердечная недостаточность, эмболия, цереброваскулярные нарушения; кровотечения и кровоизлияния, гипотензия.
Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, бронхоспазм.
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, аменорея, азооспермия.
Со стороны кожных покровов: алопеция (3%), в 2% случаев аллергические реакции (сыпь, зуд и др.).
Со стороны обмена веществ: гипомагниемия (29%), изменение концентрации натрия (29%), гипокальциемия (22%), гипокалиемия (20%), повышение активности щелочной фосфатазы (24%), уровня АСТ (15%), мочевины (14%), креатинина (6%), общего билирубина (5%), снижение клиренса креатинина.
Прочие: болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, гипертермия, озноб, анафилактоидные реакции.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, гепатотоксичность, кровотечения.
Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости— переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.
Беременность и Лактация
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA— D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармацевтически несовместим с солями алюминия (при взаимодействии наблюдается образование осадка, приводящего к снижению эффективности). Усиливает (взаимно) нефротоксичность пропранолола, аминогликозидов, а также эффекты других препаратов, оказывающих нефротоксическое, нейротоксическое, ототоксическое и миелусупрессивное действие. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Наблюдается перекрестная устойчивость с цисплатином, усиливает вызванное ранее данным препаратом нейротоксическое и ототоксическое действие (наблюдается у 30% больных). Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия усиливают депрессию костного мозга (потенцируют нейтропению, тромбоцитопению).
Русский
Français
