Кломипрамин

Антидепрессант из группы трициклических соединений. Действие препарата связывают со стимуляцией адренергических и серотонинергических механизмов в ЦНС за счет угнетения обратного нейронального захвата медиаторов. В большей степени влияет на захват серотонина; этим, по-видимому, обусловлена его эффективность при лечении навязчиво-компульсивных нарушений. Антидепрессивный эффект наступает относительно быстро (на первой неделе лечения). Обладает адреноблокирующей (преимущественно альфа1), холиноблокирующей и антигистаминной активностью.

Психостимулирующее действие кломипрамина выражено в меньшей степени, чем у имипрамина, а седативный эффект - слабее, чем у амитриптилина.

Абсорбция - быстрая, практически 100%, биодоступность - около 50% (эффект "первого прохождения" через печень). После однократного приема внутрь 50 мг препарата С_mах кломипрамина достигается за 4 ч, а его десметилированного метаболита (являющегося мощным ингибитором обратного захвата норадренатина) - за 4-24 ч. У больных, получавших кломипрамин в дозе 25 мг 3 раза в день, Cssв плазме создается к концу первой недели лечения и составляет: для кломипрамина и десметилкломипрамина - 113 и 184 нг/мл, соответственно, а у больных, принимающих 75 мг один раз в день вечером, соответственно, 70 и 81 нг/мл. Связь с белками плазмы высокая - 97.6%. Объем распределения - 12-17 л/кг. Концентрация в спинномозговой жидкости - 2% от таковой в плазме крови, в материнском молоке - аналогична плазменной. Т_1/2 - 21 ч. У больных с депрессиями возможно удлинение Т_1/2 до 36 ч. Почками выводится 2/3 в виде водорастворимых соединений и приблизительно 1/3 - через кишечник. Количество неизмененного кломипрамина и его активного метаболита, выделяемых почками, составляет не более 1% от принятой дозы, остальное выводится в виде гидроксилированных метаболитов.

После в/м введения всасывается быстро и полностью. Связывание с белками плазмы - 97.6%. V_d - 12 л. Подвергается интенсивному метаболизму с образованием активного метаболита десметилкломипрамина.

T_1/2 в конечной фазе составляет 21 ч. Выводится с мочой в виде метаболитов и неизмененного вещества, через кишечник - в виде метаболитов.

Назначают внутрь (во время или после еды).

Дозы устанавливают индивидуально. При депрессиях, ОКС, фобиях начинают с 75 мг (25 мг 2-3 раза/сут). В течение первой недели дозу постепенно увеличивают до 150 мг/сут (при тяжелых депрессиях, резистентных к терапии, дозу увеличивают до 300 мг), разделенную на 2-3 приёма. После выраженного улучшения больного переводят на поддерживающую дозу - 100 мг (25 мг 2-4 раза/сут).

У пожилых пациентов начальная суточная доза - 10 - 12,5 мг (1/2 таблетки); постепенно, в течение 10 дней, дозу повышают до 30-50 мг/сут.

При катаплексии, сопутствующей нарколепсии -25-75 мг/сут. При хронических болевых синдромах - внутрь, в дозе 10-150 мг/сут, с учетом сопутствующего назначения больному анальгетиков, а также возможности снижения вводимой дозы последних. Панические атаки, агорафобия: начальная доза 10-12,5 мг в сутки. Затем, в зависимости от переносимости дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Суточная доза может составлять от 25 мг до 100 мг. При необходимости возможно повышение дозы до 150 мг в сутки. Рекомендуется не прекращать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата.

Дети и подростки. Обсессивно-компульсивные синдромы: начальная доза составляет 12.5 мг. В течение первых 2-х недель дозу постепенно повышают, с учетом переносимости, до достижения суточной дозы либо равной 100 мг. либо вычисленной из расчета 3 мг/кг - в зависимости от того, какая доза меньше. В течение последующих нескольких недель дозу продолжают постепенно повышать до достижения суточной дозы либо равной 200 мг, либо вычисленной из расчета 3 мг/кг - в зависимости от того, какая доза меньше.

Ночной энурез: начальная суточная доза Анафранила для детей в возрасте 5-8 лет составляет 20-30 мг; для детей в возрасте 9-12 лет - 25-50 мг; для детей старше 12 лет - 25-75 мг. Применение более высоких доз показано тем пациентам, у которых полностью отсутствует клинический эффект после 1 недели лечения. Обычно вся суточная доза препарата назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы Кломипрамина назначают раньше - в 16 часов. После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжать в течение 1-3 месяцев, постепенно снижая дозу Кломипрамина.

Взрослым в/м 25-100 мг/сут, в/в капельно 50-75 мг 1 раз/сут.

Максимальные дозы: при приеме внутрь взрослым амбулаторно - 250 мг/сут, в условиях стационара - 300 мг/сут; детям старше 10 лет - 3 мг/кг/сут, но не более 200 мг/сут.

Депрессивные состояния различной этиологии: эндогенные, реактивные, невротические, органические, ларвированные, инволюционные формы депрессии; депрессия при психопатии, шизофрении; пресенильная и сенильная депрессия; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; обсессивно-компульсивное расстройство; фобии; паническое расстройство; катаплексия, сопутствующая нарколепсии; ночной энурез у детей старше 5 лет и подростков.

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим антидепрессантам из группы дибензазепина), одновременное применение ингибиторов МАО и период менее 14 дней до и после их применения (в т.ч. селективных ингибиторов МАОА обратимого действия, таких как моклобемид), недавно перенесенный инфаркт миокарда, врожденный синдром удлинения интервала QT, детский возраст до 5 лет, беременность, кормление грудью.

Со стороны нервной системы и органов чувств: 54%— сонливость, тремор, головокружение; 52%— головная боль; 39%— усталость; 25%— инсомния; 18%— нервозность; 13%— миоклонус; 8%— извращение вкуса; 9%— парестезия, нарушение памяти, тревожность; 7%— судороги; 6%— тиннит; 5%— нарушение концентрации внимания, усиление депрессии; 3%— зевота, кошмарные сновидения, спутанность сознания, ажитация, мигрень, слезотечение; 2%— деперсонализация, раздражительность, эмоциональная лабильность; 1%— панические реакции; агрессивность, парез, астения, конъюнктивит; анизокория, блефароспазм, вестибулярные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): 6%— ортостатическая гипотензия; 4%— повышение АД, сердцебиение, тахикардия; 3%— пурпура; анемия.

Со стороны респираторной системы: 14%— фарингит; 12%— ринит; 6%— синусит, кашель; 2%— бронхоспазм, носовое кровотечение; диспноэ, ларингит.

Со стороны органов ЖКТ: 33%— тошнота; 22%— диспепсия; 13%— диарея; 12%— анорексия; 11%— абдоминальная боль, повышение аппетита; 7%— рвота; 6%— метеоризм; 5%— заболевания зубов; 2%— желудочно-кишечные заболевания, дисфагия, жажда; 1%— эзофагит; отрыжка, язвенный стоматит.

Со стороны мочеполовой системы: 42%— нарушение эякуляции; 21%— изменение либидо; 20%— импотенция; 12%— дисменорея; 6%— инфекции; 4%— нарушение менструального цикла; 5%— учащенное мочеиспускание; 2%— дизурия, цистит, вагинит, лейкорея, увеличение молочных желез; 1%— болезненность молочных желез, аменорея.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: 13%— миалгия; 6%— боль в спине; 3%— артралгия; 1%— мышечная слабость.

Аллергические реакции: 8%— кожная сыпь; 6%— зуд; 1%— крапивница; местные (при в/в введении)— отек (2%).

Антихолинергические эффекты: 84%— сухость во рту; 47%— запор; 18%— нарушение зрения; 14%— нарушение мочеиспускания; 9%— повышенная потливость; 2%— мидриаз, задержка мочи; нарушение аккомодации.

Прочие: 18%— повышение массы тела; 8%— приливы крови к лицу; 4%— боль в груди, лихорадка; 3%— боль; 2%— дерматит, акне, сухость кожи, озноб; средний отит.

Симптомы: нарушение проводимости и аритмия, бессонница, спутанность сознания, усиление или развитие фобии.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия, при тяжелых антихолинергических симптомах— введение ингибиторов холинэстеразы.

Категория действия на плод по FDA— C.

Кломипрамин может снижать или полностью устранять гипотензивное действие гуанетидина, резерпина, клонидина и метилдопы (при одновременном с приемом кломипрамина лечении артериальной гипертензии следует применять ЛС других классов— например вазодилататоры или бета-адреноблокаторы).

Кломипрамин может потенцировать действие антихолинергических средств (например фенотиазинов, антипаркинсонических ЛС, атропина, биперидена, антигистаминных препаратов), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, органов зрения, кишечника и мочевого пузыря. Может усиливать действие этанола и других средств, обладающих угнетающим влиянием на ЦНС (например барбитуратов, бензодиазепинов, наркозных средств).

Несовместим с ингибиторами МАО (возможно развитие тяжелых симптомов и состояний, в т.ч. гипертонического криза, гиперпирексии, судорог, комы).

При одновременном применении кломипрамина с СИОЗС или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (норэпинефрина), трициклическими антидепрессантами и препаратами лития возможно развитие серотонинового синдрома. При необходимости назначения флуоксетина рекомендуется делать двух–трехнедельный перерыв между применением кломипрамина и флуоксетина.

Кломипрамин может усиливать действие на ССС симпатомиметических средств (эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина), в т.ч. и тогда, когда эти вещества входят в состав комбинированных средств для местной анестезии.

Флуоксетин и флувоксамин повышают концентрацию кломипрамина в плазме (может потребоваться снижение дозы кломипрамина на 50%). Концентрация кломипрамина в плазме увеличивается при совместном применении с галоперидолом. Поскольку кломипрамин обладает высоким связыванием с белками крови, применение его одновременно с ЛС с высоким связыванием с белками (варфарин, дигоксин) может вызывать повышение плазменных концентраций этих ЛС и приводить к усилению их побочных эффектов.

Комбинация с тиоридазином может привести к развитию тяжелых нарушений сердечного ритма.

Совместное применение с циметидином может приводить к увеличению концентрации кломипрамина в плазме (может потребоваться снижение дозы кломипрамина на 20–30%).

При совместном применении трициклических антидепрессантов и эстрогенов в высоких дозах (50 мг) рекомендуется мониторинг терапевтического действия кломипрамина и, при необходимости, коррекция режима дозирования.

Совместный прием кломипрамина с индукторами цитохрома Р450, особенно CYP3A4, CYP2C19 и/или CYP1A2, может приводить к повышению его метаболизма и снижать эффективность кломипрамина. Совместный прием с индукторами CYP3A и CYP2C, такими как рифампицин или противосудорожные препараты (например барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме.

Известные индукторы CYP1A2 (например никотин/другие компоненты сигаретного дыма) снижают концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови. Равновесная концентрация кломипрамина у курящих сигареты людей в 2 раза ниже таковой у некурящих (концентрация N-дезметилкломипрамина не меняется).