Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат - высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase) для приема внутрь. В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS. В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК.
Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.
В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК1/2.
Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК1/2.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - кобиметиниб при приеме внутрь
Всасывание
При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) 2.4 ч. Средние показатели Сmах в равновесном состоянии и AUC0-24 составляют 273 нг/мл и 4340 нг×ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2.4.
Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3.5 мг до 100 мг.
Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45.9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.
Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в т.ч. с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94.8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0.93).
Vd у здоровых лиц, получивших кобиметиниб в дозе 2 мг (в/в), составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся Vd у онкологических больных составляет 806 л.
Метаболизм
Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.
В среднем, 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник; при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.
Основные пути метаболизма кобиметиниба - окисление с помощью изофермента CYP3А и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.
Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6.6% и 1.6% от введенной дозы соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТЗ или ОСТ2.
Выведение
После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10.7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13.8 л/ч.
Средний Т1/2 кобиметиниба составляет 43.6 ч (диапазон от 23.1 до 69.6 ч).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.
Статистически значимыми ковариантами для клиренса и Vd кобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.
По данным популяционного фармакокинетического анализа пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.
По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.
По данным доклинических исследований и исследований массового баланса кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин) КК не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба.
По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью), пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC0-∞ составляет 0.69 по сравнению со здоровыми лицами). Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата кобиметиниб коррекция дозы не рекомендуется.
Дозировка
Дозировка - кобиметиниб при приеме внутрь
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
Лечение препаратом Котелтик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.
Перед применением препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.
При применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом следует изучить также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.
Препарат принимают внутрь. Каждую дозу (3 таб. по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.
Рекомендуемая доза препарата кобиметиниб составляет 60 мг (3 таб. по 20 мг) 1 раз/сут.
Препарат кобиметиниб необходимо принимать 28-дневными циклами. Каждая доза препарата кобиметиниб состоит из 3 таб. по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать 1 раз/сут в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом кобиметиниб (перерыв в лечении с 22 по 28 день).
Лечение препаратом кобиметиниб следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.
Задержка приема или пропущенные дозы
В случае если до приема следующей дозы осталось 12 ч и более, следует принять препарат кобиметиниб с целью сохранения схемы лечения с приемом 1 раз/сут. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 ч, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.
Рвота
В случае возникновения рвоты после приема препарата кобиметиниб не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.
Изменение дозы
Изменение дозы препарата кобиметиниб должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.
Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.
После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу. Изменение дозы препарата кобиметиниб не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.
В таблице ниже приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата кобиметиниб.
Таблица 1. Общие рекомендации по снижению дозы препарата кобиметиниб
| Степень тяжести нежелательных явлений* | Рекомендуемая доза препарата кобиметиниб |
| Степень 1 или степень 2 (переносимая) | Без снижения дозы. |
| Степень 2 (непереносимая) или степень 3/4 | |
| 1 проявление | Прерывание лечения до ≤1 степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 40 мг 1 раз/сут. |
| 2 проявление | Прерывание лечения до ≤1 степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 20 мг 1 раз/сут. |
| 3 проявление | Рассмотреть прекращение лечения. |
* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0
Изменение дозы при развитии отдельных нежелательных реакций
Дисфункция левого желудочка
Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом кобиметиниб, если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло улучшения после временного прерывания лечения.
Таблица 2. Изменение дозы препарата кобиметиниб у пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с исходным показателем
| Пациент | Показатель ФВЛЖ | Рекомендуемое изменение дозы препарата кобиметиниб | Показатель ФВЛЖ после перерыва в лечении | Рекомендуемая суточная доза препарата кобиметиниб |
| Без симптомов | ≥50% (или 40-49% и снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня) | Продолжить лечение в текущей дозе | - | - |
| <40% (или 40-49% и снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня) | Прерывание лечения на 2 недели | снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня | 1 появление: 40 мг2 появление: 20 мг3 появление: полная отмена |
| <40% (или снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня) | Полная отмена |
| С симптомами | Не применимо | Прерывание лечения на 4 недели | Без симптомов и снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня | 1 появление: 40 мг2 появление: 20 мг3 появление: полная отмена |
| Без симптомов и <40% (или снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня) | Полная отмена |
| С симптомами, независимо от ФВЛЖ | Полная отмена |
При изменении дозы препарата кобиметиниб лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических показаний).
Повышение активности креатинфосфокиназы
У пациентов с бессимптомным повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) нет необходимости изменять дозу препарата кобиметиниб или прерывать его прием.
Отклонения лабораторных показателей функции печени
В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом кобиметиниб и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.
3 степень тяжести: следует продолжить лечение препаратом кобиметиниб в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
4 степень тяжести: лечение препаратом кобиметиниб и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель, применение препарата кобиметиниб следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.
Лечение препаратом кобиметиниб и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.
Фоточувствительность
Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤2 степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.
В случае развития фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени лечение препаратом кобиметиниб и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата кобиметиниб.
Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
Сыпь
Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом кобиметиниб, так и вемурафенибом. При развитии сыпи лечение препаратом кобиметиниб и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.
Дополнительно, при развитии сыпи:
≤2 степени (переносимой) - ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом кобиметиниб может быть продолжено без изменения дозы; 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени:
-акнеформная сыпь: необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата кобиметиниб согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом кобиметиниб (при наличии клинических показаний);
-неакнеформная или макуло-папулезная сыпь: лечение препаратом кобиметиниб может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
Окклюзия вен сетчатки
В случае возникновения окклюзии вен сетчатки терапию препаратом кобиметиниб следует прекратить.
Дозирование в особых случаях
Коррекция дозы препарата кобиметиниб у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.
Безопасность и эффективность препарата кобиметиниб у детей и подростков (<18 лет) не установлены.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата кобиметиниб у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не установлены.
У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. При применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.
Показания к применению
Показания к применению - кобиметиниб при системном применении
неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.
Противопоказания
тяжелые нарушения функции почек; одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3А и мощными ингибиторами изофермента CYP3A; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены); повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при одновременном применении умеренных ингибиторов изофермента CYP3A; недостаточности лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Побочные действия
Побочные действия - кобиметиниб при системном применении
Нежелательные реакции, отмечавшиеся при проведении клинических исследований
У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.6 месяцев.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).
Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лимфопения, тромбоцитопения.
Со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто - расстройство зрения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз*.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, кровотечение**.
Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности КФК, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, повышение концентрации билирубина; часто - снижение фракции выброса.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, озноб.
* См. подраздел "Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз".
** См. подраздел "Кровотечение".
Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям
Кровотечение
Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1% по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с <1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%). Явления 3-4 степени развились у 1% пациентов в каждой из групп.
Фоточувствительность
Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥3 степени возникали у 4% пациентов при применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).
Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3 степени у пациентов, получавших препарат кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.
При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.
Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз
При применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).
Серозная ретинопатия
У пациентов, получавших препарат кобиметиниб, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).
Дисфункция левого желудочка
У пациентов, получавших препарат кобиметиниб, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.
ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Отклонения лабораторных показателей
Отклонения лабораторных показателей функции печени
У пациентов, получавших препарат кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).
Повышение активности КФК
Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 70% по сравнению с 14%; 3-4 степени: 12% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.
Передозировка
В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.
Лечение: в случае предполагаемой передозировки лечение препарата кобиметиниб следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата кобиметиниб, не существует.
Беременность и Лактация
Отсутствуют данные по применению препарата кобиметиниб у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных
кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0.9-1.4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).
Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата кобиметиниб следует принимать в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.
Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата кобиметиниб на фертильность не проводились.
В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в т.ч. повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.
Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом кобиметиниб и в течение, как минимум, 3 месяцев после прекращения лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметиниб
Ингибиторы изофермента CYP3A
Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3А. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3А (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия у пациентов будет ниже.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A
При лечении кобиметинибом следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3А, в т.ч. ритонавира, кобицистата, телапревира, лопинавира, итраконазола, вориконазола, кларитромицина, телитромицина, позаконазола, нефазодона и грейпфрутового сока. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3А нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента CYP3А следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A
Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3А следует тщательно следить за безопасностью пациентов.
Слабые ингибиторы изофермента CYP3A
Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3А без коррекции дозы.
Индукторы изофермента CYP3A
Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента CYP3А не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3А (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3А.
Ингибиторы Р-гликопротеина
Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.
Препараты, понижающие кислотность желудочного сока
Одновременное применение ингибитора протонового насоса не оказывает влияния на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения рН желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонового насоса). При этом повышение рН желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.
Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты
Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6
Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3А) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.
Субстраты изофермента CYP1A2
Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственного взаимодействия для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.
Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein - белок устойчивости рака молочной железы)
Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственного взаимодействия для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.
Другие противоопухолевые препараты
Вемурафениб
У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия между препаратом кобиметиниб и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.
Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратов
В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.
Русский
Français