Фармакодинамика
Противомикробное средство, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.
Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.
Менее активен в отношении Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.
Не активен в отношении Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.
Не отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Линезолид при приеме внутрь
Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Vd при достижении Css у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.
Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.
Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.
Дозировка
Дозировка - Линезолид при приеме внутрь
Внутрь, в/в. Режим дозированияустанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и тяжести заболевания, обычная дозадля взрослых и детей старше 12 лет — 0,8–1,2 г/сут в 2 введения. Детям от 5 лет рекомендуемая доза составляет 10мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет — 1,2 г/сут.
Дозировка - Линезолид при парентеральном введении
Раствор для инфузий;
Раствор для инфузий следует вводить в течение 30-120 мин.
Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.
Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и детей старше 12 лет указан в таблице:
| Показания (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией) | Разовая доза и кратность введения | Рекомендуемая продолжительность лечения |
| Внебольничная пневмония | 600 мг каждые 12 ч | 10-14 дней |
| Госпитальная пневмония | 600 мг каждые 12 ч | 10-14 дней |
| Инфекции кожи и мягких тканей | 600 мг каждые 12 ч | 10-14 дней |
| Энтерококковые инфекции | 600 мг каждые 12 ч | 14-28 дней |
Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:
| Показания (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией) | Разовая доза и кратность введения | Рекомендуемая продолжительность лечения |
| Внебольничная пневмония | 10 мг/кг каждые 8 ч | 10-14 дней |
| Госпитальная пневмония | 10 мг/кг каждые 8 ч | 10-14 дней |
| Инфекции кожи и мягких тканей | 10 мг/кг каждые 8 ч | 10-14 дней |
| Энтерококковые инфекции | 10 мг/кг каждые 8 ч | 14-28 дней |
Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.
Правила введения раствора
Следует удалить защитную оболочку из фольги непосредственно перед проведением инфузии и в течение примерно 1 мин сжимать инфузионный пакет, чтобы убедиться в отсутствии протечек. Если пакет протекает, то раствор нестерилен.
Инфузионные пакеты нельзя соединять последовательно.
Остатки неиспользованного раствора следует уничтожить. Не использовать частично заполненные упаковки.
Показания к применению
Показания к применению - Линезолид при системном применении
Лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами.
Инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, в т.ч. сопровождающиеся бактериемией.
Госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы— MDRSP*).
Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы— MDRSP*), в т.ч. случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы).
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae.
Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes.
*— штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae— MDRSP), включая штаммы, ранее известные как PRSR (Penicillin-resistant S. pneumoniae), и штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.
Противопоказания
Гиперчувствительность; одновременный прием ЛС, ингибирующих МАОА или МАОВ, а также период 2 нед после прекращения их приема; при отсутствии мониторинга АД не следует применять при неконтролируемой артериальной гипертензии, феохромоцитоме, тиреотоксикозе, а также одновременно с такими ЛС как эпинефрин, норэпинефрин, допамин, добутамин (возможно повышение АД); при отсутствии тщательного наблюдения за пациентами с возможным развитием серотонинового синдрома не следует применять при карциноидном синдроме, а также одновременно с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, агонистами 5-НТ1-рецепторов (триптанами), буспироном.
Побочные действия
Побочные действия - Линезолид при системном применении
Взрослые пациенты
Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными при проведении клинических испытаний линезолида, были диарея, головная боль, тошнота.
Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10%— головная боль, головокружение, инсомния, извращение вкуса, изменение окрашивания языка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): 1–10%— тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: 1–10%— диарея, тошнота, рвота, запор; 0,1–1%— кандидоз слизистой оболочки полости рта, отклонения показателей функции печени, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня билирубина.
Со стороны кожных покровов: 1–10%— сыпь.
Прочие: 1–10%— лихорадка, вагинальный кандидоз, грибковая инфекция; 0,1–1%— изменение лабораторных показателей, в т.ч. повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации пролактина, повышение активности лактатдегидрогеназы, липазы, амилазы, уровня креатинина.
Подростки (12–17 лет)
Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10%— головная боль, вертиго.
Со стороны респираторной системы: 1–10%— инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель.
Со стороны органов ЖКТ: 1–10%— диарея, тошнота, рвота, боль в животе (генерализованная и локальная), жидкий стул.
Со стороны кожных покровов: 1–10%— сыпь; 0,1–1%— зуд.
Прочие: 1–10%— лихорадка, травма; 0,1–1%— изменение лабораторных показателей, в т.ч. эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности АЛТ, липазы, уровня креатинина.
Постмаркетинговый опыт (см. «Меры предосторожности»)
Со стороны нервной системы и органов чувств: периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва (иногда приводящая к потере зрения), серотониновый синдром, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (в т.ч. анемия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения).
Со стороны органов ЖКТ: изменение окраски эмали зубов и языка.
Аллергические реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезное поражение кожи, подобное синдрому Стивенса-Джонсона.
Прочие: лактацидоз.
Передозировка
Лечение: симптоматическая терапия; мероприятия, направленные на поддержание клубочковой фильтрации, гемодиализ.
Беременность и Лактация
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Категория действия на плод по FDA— C.
Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком у человека. Линезолид и его метаболиты экскретируются в грудное молоко лактирующих крыс, концентрации в молоке сходны с таковыми в плазме крови самок. Следует соблюдать осторожность при применении линезолида в период грудного вскармливания.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Линезолид не является индуктором изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Кроме того, не выявлено клинически значимого ингибирующего эффекта линезолида у человека на изоформы CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Основываясь на этих данных, не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других ЛС, метаболизирующихся с участием этих ферментов. Одновременное применение линезолида и варфарина (субстрат CYP2C9) не изменяло существенным образом фармакокинетические характеристики (S)-варфарина. Варфарин и фенитоин (субстрат CYP2C9) могут применяться совместно с линезолидом без изменения режима дозирования.
При одновременном применении линезолида с азтреонамом или гентамицином изменений фармакокинетики этих ЛС не отмечалось.
В исследовании у здоровых добровольцев (n=16) показано, что при пероральном приеме линезолида по 600 мг дважды в день в течение 2,5 дней с/без рифампицина (сильный индуктор цитохрома Р450) по 600 мг один раз в день в течение 8 дней, в случае сочетанного приема этих ЛС Cmax линезолида снижалась на 21%, AUC— на 32%. Механизм этого взаимодействия до конца не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов; клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызывать такое же или меньшее снижение экспозиции линезолида.
Поскольку линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, потенциально возможно его взаимодействие с адренергическими и серотонинергическими средствами.
Адренергические средства. Значительное вазопрессорное действие наблюдалось у здоровых взрослых, получавших линезолид и тирамин в дозах более 100 мг. В связи с этим пациентам, получающим линезолид, необходимо избегать употребления большого количества пищевых продуктов или напитков с высоким содержанием тирамина.
У пациентов, получающих линезолид, может возникнуть обратимое повышение АД в ответ на действие симпатомиметиков, вазопрессоров или дофаминергических средств.
Так, в исследовании у здоровых людей с нормальным АД было показано, что псевдоэфедрин и фенилпропаноламин вызывают обратимое повышение АД. Было показано, что среднее максимальное увеличение сАД по сравнению с исходным составило 32 мм рт.ст. (диапазон: 20–52 мм рт.ст.) и 38 мм рт.ст. (диапазон: 18–79 мм рт.ст.) при одновременном применении линезолида с псевдоэфедрином или фенилпропаноламином, соответственно.
Подобных исследований у больных артериальной гипертензией проведено не было.
Начальные дозы таких адренергических средств как допамин или эпинефрин должны быть уменьшены, в дальнейшем необходимо осуществлять подбор дозы титрованием, до достижения желаемого ответа.
Серотонинергические средства. Совместное применение линезолида и серотонинергических ЛС не было ассоциировано с развитием серотонинового синдрома в клинических исследованиях Фазы 1, 2 и 3. Имеются спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с сочетанным применением линезолида и серотонинергических ЛС, включая СИОЗС. За пациентами, находящимися на лечении линезолидом и одновременно получающими серотонинергические ЛС, следует вести тщательное наблюдение.
Фармацевтическая несовместимость. При назначении линезолида в форме раствора для инфузий одновременно с другими ЛС каждый препарат следует вводить отдельно.
Раствор для инфузий фармацевтически несовместим с растворами амфотерицина В, хлорпромазина, диазепама, фенитоина, эритромицина, ко-тримоксазола.
Раствор для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия.
Линезолид в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингер лактат для инъекций.
Русский
Français
