Метилдопа

Антигипертензивное средство центрального действия. Образующийся в ЦНС метаболит метилдопы альфа-метилнорадреналин стимулирует постсинаптические α-адренорецепторы нейронов продолговатого мозга, что приводит к торможению сосудодвигательного центра и уменьшению нисходящей симпатической импульсации. Оказывает гипотензивное действие главным образом вследствие снижения ОПСС и, в определенной степени, уменьшения сердечного выброса и ЧСС. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Вызывает седативный эффект.

Всасывание метилдопы из ЖКТ составляет примерно 50%. После приема внутрь биодоступность метилдопы составляет около 25%. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Связывание с белками плазмы крови - менее 20%. Метилдопа проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм метилдопы происходит интенсивно. Метилдопа метаболизируется преимущественно в печени. Активный метаболит метилдопы - альфа-метилнорадреналин, образуется в адренергических нейронах ЦНС. Также существуют некоторые другие производные метилдопы, которые выводятся из организма почками.

Приблизительно две трети всосавшейся метилдопы выводятся из организма почками в неизмененном виде, а также в форме сульфатных соединений. Остальная часть препарата выводится через кишечник (также в неизмененном состоянии). Выведение метилдопы имеет двухфазный характер. При сохранной функции почек T_1/2 препарата составляет 1.8±0.2 ч. Действующее вещество полностью выводится из организма в течение 36 ч. Метилдопа удаляется из организма с помощью диализа. Шестичасовой сеанс гемодиализа приводит к выведению приблизительно 60% всосавшейся дозы, тогда как в результате 20-30-часового перитонеального диализа удаляется ориентировочно 22-39% препарата.

При нарушении функции ночек выведение метилдопы замедляется пропорционально тяжести почечной недостаточности. При тяжелой почечной недостаточности (без гемодиализа) T_1/2 препарата увеличивается приблизительно в 10 раз.

При приеме внутрь для взрослых начальная доза - по 250 мг 2-3 раза/сут. Каждые 2-3 дня разовую дозу увеличивают на 125 мг до достижения оптимального гипотензивного эффекта, который обычно наблюдается при суточной дозе 1 г. Для уменьшения выраженности седативного эффекта сначала увеличивают вечернюю дозу. При достижении стабильного гипотензивного эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. При нарушениях функции почек необходимо уменьшить разовую дозу.

Для детей начальная доза 10 мг/кг/сут в 2-4 приема.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь для взрослых - 2 г, для детей - 65 мг/кг.

Артериальная гипертензия легкой и средней тяжести.

Гиперчувствительность, гепатит, цирроз печени, печеночно-почечная недостаточность, феохромоцитома, депрессивные состояния, острый инфаркт миокарда, цереброваскулярные заболевания, тяжелая ИБС, аутоиммунная гемолитическая анемия, коллагеноз, паркинсонизм, порфирия, одновременное применение ингибиторов МАО, леводопы.

Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, астения, сонливость, головокружение, головная боль (возникают в ранние сроки лечения и обычно вскоре исчезают), заторможенность, беспокойство, паркинсонизм, паралич лицевого нерва, самопроизвольные хореоатетоидные движения, парестезия, пошатывание при ходьбе, ухудшение сообразительности, симптомы цереброваскулярной недостаточности, изменения психического состояния (включая ночные кошмары или необычно яркие сновидения, депрессия или состояние тревоги).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): брадикардия, ортостатическая гипотензия, периферические отеки, гиперемия кожи верхней половины туловища, усиление стенокардии, усугубление явлений сердечной недостаточности; редко— миокардит, перикардит, обратимая лейкопения и тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, эозинофилия.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, запор/диарея, глоссалгия, воспаление слюнных желез, стоматит, панкреатит, колит (тяжелая или продолжительная диарея или спазмы в желудке), нарушение функции печени с развитием холестаза, желтуха, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: гиперпролактинемия, гинекомастия, галакторея, аменорея, повышение мочевинного азота крови, снижение либидо, импотенция.

Аллергические реакции: экзантема, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: артралгия, миалгия, лихорадочный синдром, заложенность носа, волчаночноподобный синдром.

Симптомы: острая гипотензия, брадикардия, заторможенность, головокружение, тремор, сонливость, тошнота, рвота, запор/диарея, метеоризм, атония кишечника.

Лечение: рекомендуется промывание желудка или индукция рвоты, форсированный диурез, назначение адреномиметиков (норэпинефрин, эпинефрин). Необходим контроль за сердечным ритмом, ОЦК, электролитным балансом, функцией почек и ЦНС.

В опытах на кроликах, мышах и крысах, получавших дозы до 1000 мг/кг/сут (в 16,6 раза превышающие МРДЧ), неблагоприятных эффектов не выявлено. Метилдопа проходит через плаценту. Адекватных и строго контролируемых исследований действия метилдопы у женщин в I и II триместре беременности не проведено. При изучении применения метилдопы в III триместре беременности неблагоприятных эффектов не обнаружено. Применение при беременности возможно (по строгим показаниям).

Категория действия на плод по FDA— B.

С осторожностью применять в период кормления грудью (метилдопа проникает в грудное молоко).

Антигипертензивный эффект снижают адреномиметики и НПВС. При совместном применении с галоперидолом возможно нежелательное влияние на психичеcкую деятельность, в частности возникновение дезориентации и замедление/затруднение процессов мышления. Повышает риск развития токсических эффектов солей лития (даже при сохранении концентраций лития в сыворотке крови на рекомендуемом терапевтическом уровне).

Не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (включая фуразолидон, прокарбазин и селегилин), т.к., во-первых, метилдопа может вызывать гипервозбудимость у больных, получающих ингибиторы МАО и, во-вторых, имеются сообщения о возникновении головной боли, тяжелой гипертензии и галлюцинаций. При совместном назначении с трициклическими антидепрессантами возможно снижение антигипертензивного действия метилдопы (необходимо тщательное наблюдение за больными). При сочетанном применении с леводопой может изменяться антипаркинсонический эффект леводопы, а также возможно аддитивное токсическое действие на ЦНС, в частности развитие психоза. Для усиления гипотензивного эффекта целесообразно применение одновременно с гидралазином, диуретиками и нифедипином. Возможно также применение с верапамилом, каптоприлом.

Комбинация с анксиолитиками усиливает гипотензивное действие. При повышении pH мочи во время приема пациентом подщелачивающих мочу ЛС, действие метилдопы усиливается, т.к. концентрация в крови сохраняется на высоком уровне более продолжительное время, что обусловлено увеличением реабсорбции в почечных канальцах. При закислении мочи действие метилдопы уменьшается.

С осторожностью назначают больным, получающим метилдопу, ЛС для общей анестезии (галотан или тиопентал натрий); этиловый эфир противопоказан. У больных, получающих метилдопу, во время общей анестезии возможно развитие коллаптоидного состояния (целесообразно прекращение ее приема за 7–10 дней до общей анестезии).