Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Паклитаксел

Паклитаксел - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Паклитаксел - Medzai.net
Международное наименование:
PACLITAXEL
Регистрационный номер CAS:
33069-62-4
Брутто-формула:
C47H51NO14

Поделиться в соц. сетях:

Паклитаксел - Химические соединения

Паклитаксел
Международное наименование:
PACLITAXEL
Регистрационный номер CAS:
33069-62-4
Брутто-формула:
C47H51NO14
паклитаксел церибат
Международное наименование:
PACLITAXEL CERIBATE
Регистрационный номер CAS:
186040-50-6
Брутто-формула:
C51H57NO18
паклитаксел полиглумекс
Международное наименование:
PACLITAXEL POLIGLUMEX
Регистрационный номер CAS:
263351-82-2
Брутто-формула:
(C52H56N2O16)n . (C5H7NO3)x
паклитаксел треватид
Международное наименование:
PACLITAXEL TREVATIDE
Регистрационный номер CAS:
1075214-55-9
Брутто-формула:
C257H308N32O79
10-DEACETYLPACLITAXEL
Регистрационный номер CAS:
78432-77-6
Брутто-формула:
C45H49NO13
4-DEACETYLPACLITAXEL
Регистрационный номер CAS:
160511-46-6
Брутто-формула:
C45H49NO13
12-DEBENZOYLPACLITAXEL
Регистрационный номер CAS:
186799-63-3
Брутто-формула:
C40H47NO13
PACLITAXEL 2'-LINOLEYL CARBONATE
Регистрационный номер CAS:
463952-62-7
Брутто-формула:
C66H81NO17
PACLITAXEL DOCOSAHEXAENOIC ACID
Регистрационный номер CAS:
199796-52-6
Брутто-формула:
C69H81NO15
6.ALPHA.-HYDROXYPACLITAXEL
Регистрационный номер CAS:
153212-75-0
Брутто-формула:
C47H51NO15

Паклитаксел - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
paclitaxel
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
paclitaxel
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
paclitaxel
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Паклитаксел
Фармакопея США
paclitaxel
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
paclitaxelum
Фармакопея Китая
紫杉醇


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Паклитаксел

  • концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий
  • концентрат для приготовления раствора для инфузий
  • лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
  • лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий
  • порошок д/пригот. суспенз. д/в/в введ.

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство. Является ингибитором митоза. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Паклитаксел при парентеральном введении

Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 ч.
Распределение
После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.
Средний Vd составляет от 198 до 688 л/м2.
Фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения Cmax и AUC0-∞ увеличивались на 75% и 81% соответственно.
При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.
Связывание с белками составляет в среднем 89%.
Метаболизм
В исследованиях in vitro было показано, что паклитаксел метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C8 с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел и с участием изофермента CYP3A4 с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел.
Выведение
T1/2 и общий клиренс паклитаксела вариабельны, зависят от дозы и длительности введения и составляют 13-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2 соответственно
От 1.3% до 12,6 % введенной дозы (15-275 мг/м2 в виде 1-, 6- или 24-часовой инфузии) препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Влияние нарушения функции почек на метаболизм паклитаксела не исследовалось.
Диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Дозировка

Дозировка - Паклитаксел при парентеральном введении
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности до введения препарата Паклитаксел следует провести премедикацию с применением ГКС, блокаторов гистаминовых H1-рецепторов и блокаторов гистаминовых H2-рецепторов. Например, дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Паклитаксел или дексаметазон в дозе 20 мг в/в примерно за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в и циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел.
Рак яичников
Терапия 1 линии: рекомендуемая доза препарата Паклитаксел составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели.
Терапия 2 линии: в режиме монотерапии доза препарата Паклитаксел составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
Рак молочной железы
Адъювантная терапия проводится после стандартной комбинированной терапии. Доза препарата Паклитаксел составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Всего рекомендуется проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 недели.
Терапия 1 линии
В режиме монотерапии: доза препарата Паклитаксел составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
В режиме комбинированной терапии:
В комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза Паклитаксела составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Паклитаксела можно на следующий день, после введения первой дозы трастузумаба или, при хорошей переносимости, в день применения трастузумаба. В комбинации с доксорубицином (50 мг/м) Паклитаксел назначают в дозе 220 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Паклитаксела следует через 24 часа после применения доксорубицина.
Терапия 2 линии
Для лечения больных с диссеминированным заболеванием после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата -175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
Немелкоклеточный рак легких
в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата Паклитаксел составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина, интервал между курсами составляет 3 недели; в режиме монотерапии рекомендуемая доза препарата Паклитаксел составляет от 175 мг/м2 до 225 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
Саркома Капоши у больных СПИД
При терапии 2 линии рекомендуемая доза препарата Паклитаксел составляет 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 недели.
В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД, рекомендуется:
1. уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;
2. вводить Паклитаксел только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл;
3. больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Паклитаксел на 20%;
4. по клиническим показаниям одновременно применять Г-КСФ.
Правила приготовления раствора для инфузий
Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в растворе Рингера.
Паклитаксел следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.
Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.

Показания к применению

Показания к применению - Паклитаксел при системном применении
Рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, переходноклеточный рак мочевого пузыря, рак пищевода, лейкоз, саркома Капоши у больных СПИДом.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), выраженная нейтропения— менее 1,5·109/л (исходная или развившаяся в процессе лечения), у больных с саркомой Капоши— нейтропения менее 1,0·109/л (исходная или развившаяся в процессе лечения).

Побочные действия

Побочные действия - Паклитаксел при системном применении

По объединенным данным 10 исследований, включавших 812 пациентов (493— рак яичников, 319— рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения паклитаксела наблюдались следующие побочные эффекты.
Гематологические: нейтропения менее 2·109/л (90%), нейтропения менее 0,5·109/л (52%), лейкопения менее 4·109/л (90%), лейкопения менее 1·109/л (17%), тромбоцитопения менее 100·109/л (20%), тромбоцитопения менее 50·109/л (7%), анемия – уровень гемоглобина менее 110г/л (78%), анемия – уровень гемоглобина менее 80г/л (16%).
Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу паклитаксела.
Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей— от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8–11 день лечения, нормализация наступает на 22 день. Повышение температуры отмечалось у 12% пациентов, инфекционные осложнения— у 30% больных. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит. Наиболее распространенными инфекциями, сопутствующими нейтропении, являются инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей.
При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8–9 день лечения. Кровотечения (14% случаев) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения.
Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% больных, переливание тромбоцитарной массы— 2% пациентов.
У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костномозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение.
Реакции повышенной чувствительности. Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела. У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением паклитаксела проводилась адекватная премедикация. Реакции повышенной чувствительности наблюдались у 41% больных и в основном проявлялись в виде приливов крови к лицу (28%), сыпи (12%), артериальной гипотензии (4%), одышки (2%), тахикардии (2%) и артериальной гипертензии (1%). Тяжелые реакции повышенной чувствительности, которые требовали терапевтического вмешательства (одышка, требующая применения бронхорасширяющих средств, артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, генерализованная крапивница) отмечались в 2% случаев. Вероятно, эти реакции являются гистаминопосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.
Сердечно-сосудистые. Артериальная гипотензия (12%, n=532) или гипертензия и брадикардия (3%, n=537) были отмечены во время введения препарата. В 1% случаев наблюдались тяжелые побочные эффекты, которые включали обморок, нарушения ритма сердца (асимптоматическая желудочковая тахикардия, бигеминия и полная AV блокада и обморок), гипертензию и венозный тромбоз. У одного пациента с синкопе при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175мг/м2 развилась прогрессирующая гипотензия с летальным исходом.
В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ (23%). В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ, изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение. У 14% пациентов с нормальными параметрами ЭКГ до включения в исследование отмечены отклонения на ЭКГ, возникшие на фоне лечения.
Неврологические. Частота и выраженность неврологических проявлений были дозозависимыми, но на них не влияла продолжительность инфузии. Периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% больных, в тяжелой форме— у 3% больных, в 1% случаев послужила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом.
Другие серьезные неврологические нарушения, наблюдавшиеся после введения паклитаксела (менее 1% случаев): судорожные припадки типа grand mal, атаксия, энцефалопатия. Есть сообщения о нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника.
Артралгия/миалгия отмечались у 60% больных и имели тяжелый характер у 8% больных. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2–3 дня после введения паклитаксела и проходили в течение нескольких дней.
Гепатотоксичность. Повышение уровня АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19% (n=591), 22% (n=575) и 7% (n=765) больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения с летальным исходом.
Гастроинтестинальные. Тошнота/рвота, диарея и мукозит отмечались у 52, 38 и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Мукозит чаще отмечался при 24-часовой инфузии, нежели при 3-часовой. Кроме того, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).
Реакции в месте в/в инъекции (13%): местный отек, болевые ощущения, эритема, индурация. Эти реакции чаще наблюдаются после 24-часовой инфузии, чем после 3-часовой. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны. Есть сообщения о развитии флебита и целлюлита при введении паклитаксела.
Другие токсические проявления. Обратимая алопеция наблюдалась у 87% больных. Полное выпадение волос отмечается почти у всех больных между 14–21 днем терапии. Встречалось нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%). Наблюдались также транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу. Об отеке сообщалось у 21% больных, в т.ч. у 1%— в выраженной форме, но эти случаи не были причиной отмены препарата. В большинстве случаев отек был фокальным и обусловленным заболеванием. Имеются сообщения о рецидиве кожных реакций, связанных с облучением.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, мукозит.
Лечение: симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

Беременность и Лактация

Противопоказано при беременности (возможно эмбрио- и фетотоксическое действие).
Категория действия на плод по FDA— D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

По данным клинических исследований, при введении паклитаксела после инфузии цисплатина наблюдалась более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% по сравнению с обратной последовательностью введения (паклитаксел перед цисплатином).
В исследованиях in vitro кетоконазол ингибирует биотрансформацию паклитаксела. Циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.
Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019