Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Парикальцитол

Международное наименование:
PARICALCITOL
Регистрационный номер CAS:
131918-61-1
Брутто-формула:
C27H44O3
Номенклатура ИЮПАК:
(1R,3R)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,1R,4S)-5-hydroxy-1,4,5-trimethyl-hex-2-enyl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol

(1R,3R)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,2R,5S)-6-hydroxy-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol

Поделиться в соц. сетях:

Парикальцитол - в фармакопеях следующих стран:

Фармакопея Японии
paricalcitol
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Парикальцитол
Фармакопея США
paricalcitol
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
paricalcitolum
Фармакопея Китая
帕立骨化醇


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Парикальцитол

  • капсулы
  • раствор для внутривенного введения

Фармакодинамика

Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.
Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Парикальцитол при приеме внутрь

Всасывание

Парикальцитол хорошо всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола внутрь в дозе 0.24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72%, Cmax в плазме крови - 0.63 нг/мл (1.512 пкмоль/мл), время достижения Сmах - 3 ч, AUC0-∞ - 5.25 нг×ч/мл (12.6 пкмоль×ч/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, составляет 79% и 86% соответственно, с верхней границей 95% доверительного интервала, равной 93% и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Сmах и AUC0-∞ не меняются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его применением натощак. Таким образом, препарат Парикальцитол можно применять вне зависимости от приема пищи.

У здоровых добровольцев Сmах и AUC0-∞ парикальцитола пропорционально возрастают при применении препарата в дозах от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг.

Распределение

Степень связывания парикальцитола с белками плазмы крови высокая (>99 %). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0.54 в диапазоне концентраций от 0.01 до 10 нг/мл (0.024 до 24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения препарата Парикальцитол в дозе 0.24 мкг/кг Vd составлял 34 л.

Метаболизм

Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченого парикальцитола. После приема внутрь в дозе 0.48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Системная экспозиция препарата представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой продукт глюкуронирования.

Выведение

Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний Т1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении препарата Парикальцитол в дозе от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у пациентов в возрасте до 18 лет.

Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг не зависит от пола.

Распределение парикальцитола (0.24 мкг/кг) у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

При многократном применении препарата Парикальцитол 1 раз/сут у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии AUC была несколько меньше, чем после однократного применения препарата Парикальцитол. Средний Vd парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3 стадии после применения препарата Парикальцитол в дозе 4 мкг и у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии после применения препарата Парикальцитол в дозе 3 мкг составляет 44-46 л. Фармакокинетический профиль при применении парикальцитола (при применении внутрь препарата в форме капсул) у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. Таким образом, специальной коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика парикальцитола (при применении внутрь препарата в форме капсул) была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии (см. Таблицу 1). После применения парикальцитола в дозе 4 мкг (в капсулах) у пациентов с хронической болезнью почек 3 стадии средний Т1/2 парикальцитола составлял 17 ч. Средний Т1/2 парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии при применении препарата в дозе 3 мкг (в капсулах) составляет 20 ч. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала Т1/2 и кратности применения препарата Парикальцитол. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии

Фармакокинетический параметр Здоровые добровольцы Хроническая болезнь почек 3 стадии Хроническая болезнь почек 4 стадии Хроническая болезнь почек 3 стадии
Пациенты на гемодиализе Пациенты на перитонеальном диализе
Число пациентов в каждой группе 25 15 14 14 8
Доза (мкг/кг) 0.240 0.047 0.036 0.240 0.240
CL/F (л/ч) 3.6±1.0 1.77±0.50 1.52±0.36 1.8±0.8 1.8±0.8
Т1/2 (ч) 5.9±2.8 16.80±2.65 19.70±7.2 13.9±5.1 17.7±9.6
fu*(%) 0.06±0.01 0.06±0.01 0.07±0.02 0.09±0.04 0.13±0.08

* - измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.

Фармакокинетика - Парикальцитол при парентеральном введении

В течение 2 ч после в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается; однако в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.
Распределение
Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (более 99%). У здоровых добровольцев Vd в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, Vd парикальцитола при применении препарата в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.
Метаболизм
В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.
Выведение
Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых добровольцев примерно 63% препарата выводится через кишечник и 19% - почками. T1/2 парикальцитола при применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика парикальцитола у пациентов в возрасте старше 65 лет, а также у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.
Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.
Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов. Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Фармакокинетику парикальцитола изучали у пациентов с хроническими заболеваниями почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у пациентов с хроническими заболеваниями почек 5 стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дозировка

Дозировка - Парикальцитол при приеме внутрь
Капсулы;
Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи.
Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии
Препарат назначают 1 раз/сут, ежедневно или 3 раза в неделю. В случае применения препарата Парикальцитол 3 раза в неделю его необходимо принимать не чаще, чем через день. Средние недельные дозы при применении препарата каждый день и три раза в неделю не отличаются. Несмотря на то, что клинический эффект не отличается при разных режимах дозирования, рекомендуется ежедневное применение препарата Парикальцитол, поскольку он способствует большей приверженности пациента к лечению и уменьшает риск случайного нарушения режима дозирования.
Стартовая доза
Стартовая доза препарата Парикальцитол определяется на основании исходной концентрации иПТГ.
Исходная концентрация иПТГ Доза приежедневном приеме Доза при приеме 3 раза в неделю*
≤500 пг/мл (56 пкмоль/л) 1 мкг 2 мкг
>500 пг/мл (56 пкмоль/л) 2 мкг 4 мкг
* Принимать не чаще, чем через день
Титрование дозы
Дозу препарата Парикальцитол следует подбирать индивидуально, в зависимости от уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови, с учетом сывороточных концентраций кальция и фосфора.
Концентрация иПТГ по сравнению с исходным уровнем Доза препарата Парикальцитол (в капс.) Изменение дозы с интервалом 2-4 недели
При ежедневномприменении При применении 3 раза в неделю1
Та же или увеличилась Увеличить 1 мкг 2 мкг
Снизилась на <30%
Снизилась на ≥30%, но ≤60% Оставить прежней - -
Снизилась на >60% Снизить2 1 мкг 2 мкг
иПТГ <60 пг/мл (7 пкмоль/л)
1 - принимать не чаще, чем через день.2 - если пациент получает препарат Парикальцитол в минимальной дозе ежедневно или 3 раза в неделю, и требуется снижение дозы, возможно уменьшение частоты приема препарата Парикальцитол.
Необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора у пациентов после начала применения препарата Парикальцитол, в период титрования дозы и при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3А. Если при применении препарата Парикальцитол у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения Са × Р составляет более чем 55 мг2/дл2 (4.4 ммоль22), дозу кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов следует снизить или отменить препараты. При необходимости возможно снижение дозы препарата Парикальцитол или временная его отмена. В случае временной отмены применения препарата Парикальцитол возобновлять применение препарата следует с более низкой дозы, когда сывороточные концентрации кальция и произведение Са × Р достигнут целевых значений.
Хроническая болезнь почек 5 стадии
Препарат Парикальцитол назначают 3 раза в неделю, не чаще, чем через день.
Стартовая доза
Расчет стартовой дозы препарата Парикальцитол осуществляется по следующей формуле:
Стартовая доза (мкг)= Исходная концентрация иПТГ (пг/мл)/60
или
Стартовая доза (мкг)= Исходная концентрация иПТГ (пкмоль/л)/7.
Титрование дозы
Последующие дозы препарата Парикальцитол подбирают индивидуально, в зависимости от исходной концентрации иПТГ, сывороточных концентраций кальция и фосфора. Подбор дозы препарата Парикальцитол осуществляется по следующей формуле:
Титруемая доза (мкг) = концентрация иПТГ (пг/мл) по данным последнего измерения/60
или
Титруемая доза (мкг) = концентрация иПТГ (пкмоль/л) по данным последнего измерения/7.
Сывороточные концентрации кальция и фосфора следует тщательно контролировать после начала лечения, в период титрования дозы и при сопутствующем применении мощных ингибиторов CYP3А. Если при применении препарата Парикальцитол у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения Са × Р, дозу кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов следует снизить или отменить их. Пациентов можно перевести на терапию некальциевыми фосфатсвязывающими препаратами.
Если сывороточная концентрация кальция >11 мг/дл (2.8 ммоль22) или произведение Са × Р >70 мг2/дл2 (5.6 ммоль22), дозу препарата следует снизить (она должна составлять на 2-4 мкг меньше, чем рассчитанная ранее по формуле иПТГ/60 (или иПТГ/7). Если требуется дополнительная коррекция дозы препарата Парикальцитол, то при необходимости возможно снижение дозы препарата Парикальцитол или временная его отмена вплоть до нормализации вышеописанных параметров.
Когда концентрация иПТГ приближается к целевому диапазону (150-300 пг/мл), может возникнуть необходимость небольшой индивидуальной коррекции дозы препарата Парикальцитол для достижения стабильного уровня ПТГ. В случае, когда контроль уровня ПТГ и концентрации кальция или фосфора проводится реже чем 1 раз в неделю, рекомендуется использование меньшей стартовой дозы и меньшее изменение дозы препарата Парикальцитол при ее титровании.
Средняя доза препарата Парикальцитол при его применении 3 раза в неделю на первой неделе лечения в клинических исследованиях составила 11.2 мкг. В среднем доза препарата Парикальцитол при его применении в клинических исследованиях 3 раза в неделю составила 6.3 мкг. Максимальная безопасная доза препарата Парикальцитол в клинических исследованиях составила 32 мкг.
Коррекция дозы у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Эффективность и безопасность применения препарата Парикальцитол (в лекарственной форме капсулы) у детей не изучалась.
Не было выявлено различий эффективности или безопасности у пациентов в возрасте 65-75 лет и у более молодых пациентов, но более высокая чувствительность некоторых пожилых пациентов к препарату не может быть исключена.
Дозировка - Парикальцитол при парентеральном введении
Раствор для внутривенного введения;
Препарат Парикальцитол обычно вводят в/в через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, препарат можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.
Как и другие растворы для парентерального применения, ампулу с препаратом Парикальцитол перед введением следует осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета. Неиспользованные остатки раствора следует вылить.
Взрослые
Начальная доза
Существуют два метода выбора начальной дозы парикальцитола. В клинических исследованиях максимальная безопасная доза достигала 40 мкг.
Выбор начальной дозы по массе тела
Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0.04-0.1 мкг/кг (2.8-7 мкг). Ее вводят в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.
Выбор начальной дозы с учетом исходного уровня ПТГ
У больных хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5 стадии) для анализа уровня биологического активного интактного ПТГ используют метод второго поколения. Начальную дозу рассчитывают по формуле, приведенной ниже, препарат вводят в/в в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа:
Начальная доза (мкг) = Исходный уровень ПТГ (пг/мл)/80.
Титрование дозы
Общепринятые целевые уровни ПТГ у больных терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, превышают ВГН у пациентов без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1.5-3 раза. Чтобы добиться этих уровней, необходимы тщательное мониторирование уровня ПТГ и индивидуальное титрование дозы.
При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные концентрации кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированного уровня кальция (>11.2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (>6.5 мг/дл) необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкальциемии или стойкого увеличения произведения Са × Р (более 75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если больной получает кальцийсодержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить дозу этого препарата, на время отменить препарат или перевести больного на препарат, не содержащий кальций. По мере уменьшения уровней ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу следует подбирать индивидуально.
Если добиться адекватного ответа не удается, дозу можно увеличивать на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении уровня ПТГ <150 пг/мл дозу препарата следует снизить.
Рекомендуемая схема титрования дозы
Уровень ПТГ Доза парикальцитола
Тот же или увеличивается Увеличить на 2-4 мкг
Снизился на <30% Увеличить на 2-4 мкг
Снизился на >30%, но <60% Не менять дозу
Снизился на >60% Снизить на 2-4 мкг
<150 (1 пг/мл) Снизить на 2-4 мкг
В 1.5-3 раза выше ВГН (150-300 пг/мл) Не менять дозу

Показания к применению

Показания к применению - Парикальцитол при системном применении
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек в терминальной стадии).

Противопоказания

Гипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились); период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.

Побочные действия

Побочные действия - Парикальцитол при системном применении

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: пневмония.
Аллергические реакции: редко - крапивница, отек Квинке, отек гортани.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд.
Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.

Передозировка

Усиление побочных эффектов.
Лечение симптоматическое.

Беременность и Лактация

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.
Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019