Разделы сайта

Язык

- Русский



Пембролизумаб


Пембролизумаб - - гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между pd-1 и его лигандами pd-l1 и pd-l2.


Международное наименование:
PEMBROLIZUMAB
Регистрационный номер CAS:
1374853-91-4

Поделиться в соц. сетях:

Пембролизумаб - в фармакопеях следующих стран:

Фармакопея Франции
pembrolizumab
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
pembrolizumab (genetical recombination)
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
пембролизумаб
Фармакопея США
pembrolizumab
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
pembrolizumabum
Фармакопея Китая
匹博利组单抗


Классификация АТХ:

Формы выпуска

  • концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий
  • концентрат для приготовления раствора для инфузий
  • порошок д/пригот. р-ра д/инфузий

Фармакодинамика

Пембролизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
Механизм действия
PD-1 - рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакодинамика
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - пембролизумаб при парентеральном введении

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2188 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели. Фармакокинетика пембролизумаба была сопоставимой по изучаемым показаниям.
Всасывание
Препарат пембролизумаб вводят в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, Vd пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 7.5 л; коэффициент вариации (CV): 21%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.
Выведение
Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0.2 л/сут (CV: 37%); конечный Т1/2 составляет примерно 26 дней (CV: 37%). Экспозиция пембролизумаба, выраженная как Сmах или AUC, увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2.2 раза выше при введении каждые 3 недели. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 18 неделе; медиана Cmin на 18 неделе составляла примерно 22.8 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции.
Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤ СКФ < 90 мл/мин/1.73 м2) или умеренной (30 ≤ СКФ < 60 мл/мин/1.73 м2) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤ СКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1.5 раз выше ВГН или активность ACT выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1.5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ > 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степенью тяжести исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Дозировка

Дозировка - пембролизумаб при парентеральном введении
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей онкологов.
Отбор пациентов
Немелкоклеточный рак легкого
Для лечения НМРЛ препаратом пембролизумаб пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1.
Доза
Препарат пембролизумаб следует вводить в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.
Рекомендованная доза препарата пембролизумаб составляет:
200 мг для пациентов с НМРЛ, ранее не получавших терапию; 2 мг/кг для пациентов с меланомой, а также для пациентов с НМРЛ, ранее получавших терапию.
Лечение препаратом пембролизумаб проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Временная или полная отмена лечения
Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом пембролизумаб описаны далее (см. также раздел "Особые указания").
Применение препарата пембролизумаб следует временно отменить в случае возникновения следующих иммунологических нежелательных реакций, включая:
пневмонит - 2 (умеренная) степень тяжести (согласно классификации Национального института рака США (NCI-СТСАЕ, издание 4)); колит - 2 или 3 (умеренная или тяжелая) степени тяжести; нефрит - 2 (умеренная) степень тяжести; эндокринопатии - 3 или 4 (тяжелая или жизнеугрожающая) степени тяжести; гепатиты, сопровождающиеся: увеличением активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1.5 до 3 раз выше ВГН).
Применение препарата пембролизумаб следует возобновить у пациентов при ослаблении нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.
Применение препарата пембролизумаб следует отменить в следующих случаях:
при невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель; если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата пембролизумаб; в случае повторного развития любого нежелательного явления тяжелой степени; при нежелательных реакциях, включая: нежелательные реакции 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести, за исключением эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной терапии; иммуноопосредованные пневмониты 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести или рецидивирующие 2 (умеренной) степени тяжести; иммуноопосредованные нефриты 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести; иммуноопосредованные гепатиты, сопровождающиеся: увеличением активности ACT или АЛТ (>5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (>3 раз выше ВГН); у пациентов с метастазами в печень, начавших лечение с умеренной (2) степенью повышения АЛТ или ACT, если повышение АЛТ или ACT ≥50% относительно исходных значений удерживается ≥1 недели; инфузионные реакции 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести.
Особые группы пациентов
He сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом пембролизумаб не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом пембролизумаб не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Эффективность и безопасность препарата пембролизумаб у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата пембролизумаб у пациентов с меланомой глаза.
Способ применения
Препарат пембролизумаб следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.
Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузии
Приготовление и введение
Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.
Необходимо довести температуру флакона с препаратом пембролизумаб до комнатной температуры.
Флакон с препаратом, до разведения, может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 ч.
Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат пембролизумаб представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.
Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата пембролизумаб и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до введения инфузии не должно превышать в сумме 24 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0.2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.
Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат пембролизумаб.
Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Противопоказания

почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени; возраст до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.

Беременность и Лактация

Беременность
Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий lgG4 (иммуноглобулин) проникает через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плацентарный барьер от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после введения последней инфузии пембролизумаба.
Период грудного вскармливания
Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019