Фармакокинетика - Пертузумаб при парентеральном введении
Изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.
Различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним раком молочной железы и метастатическим раком молочной железы нет.
Всасывание
Пертузумаб вводится в/в.
Распределение
Согласно данным всех клинических исследований, объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 2.46 л, в центральной камере (Vс) - 3.11 л у среднестатистического пациента.
Метаболизм
Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.235 л/сут, T1/2 приблизительно равен 18 дням.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).
Начальная концентрация альбумина и величина истиной массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.
Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.
Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (КК 60-90 мл/мин), средней (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой степени (КК<30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов с почечной недостаточностью средней, тяжелой степени и терминальной стадией ограничены.
Изучение фармакокинетики пертузумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
До начала лечения препаратом Пертузумаб необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.
Лечение препаратом Пертузумаб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Препарат Пертузумаб вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
Длительность инфузии при введении первой дозы составляет 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.
Метастатический рак молочной железы (РМЖ) и неметастатический РМЖ
Препарат Пертузумаб
Нагрузочная доза препарата Пертузумаб составляет 840 мг в виде 60 минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 недели и каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.
После завершения каждой инфузии препарата Пертузумаб рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 мин. Период наблюдения должен быть завершен до момента последующего введения трастузумаба или химиотерапии.
Препарат Пертузумаб и трастузумаб должны применяться только последовательно. Препарат Пертузумаб и трастузумаб можно вводить в любой последовательности.
Трастузумаб
При применении в комбинации с препаратом Пертузумаб рекомендуется следующий режим дозирования:
- нагрузочная доза - 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии;
- поддерживающая доза - 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде в/в капельной инфузии в течение 30-90 мин.
Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.
Препараты группы таксанов
У пациентов, получающих таксаны, препарат Пертузумаб и трастузумаб следует вводить до введения таксана.
При применении в комбинации с препаратом Пертузумаб рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде в/в инфузии, после чего препарат следует вводить каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела в последующих циклах может быть увеличена до 100 мг/м2, если пациент одновременно не получает карбоплатин.
Антрациклины
У пациентов, получающих лечение по схеме на основе антрациклинов, препарат Пертузумаб и трастузумаб следует вводить после завершения введения антрациклина.
Метастатический РМЖ
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует прекратить. Лечение препаратом Пертузумаб и трастузумабом можно продолжать и в случае отмены доцетаксела.
Неметастатический РМЖ
В качестве неоадъювантной терапии (до проведения хирургической операции) препарат Пертузумаб рекомендуется вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения (см. ниже).
Применение препарата Пертузумаб, трастузумаба и химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:
4 цикла терапии препаратом Пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC); 3 или 4 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 или 4 цикла терапии препаратом Пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом; 6 циклов терапии препаратом Пертузумаб, трастузумабом и доцетакселом в комбинации с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м
2 не рекомендовано); 4 цикла предоперационной терапии доксорубицином и циклофосфамидом каждые 2 недели (химиотерапия с сокращенными интервалами), затем 4 предоперационных цикла терапии препаратом Пертузумаб в комбинации с трастузумабом и паклитакселом.
Паклитаксел
При применении в комбинации с препаратом Пертузумаб рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м2 в виде в/в инфузии 1 раз в неделю.
Пациентам, начавшим применение препарата Пертузумаб в комбинации с трастузумабом в качестве неоадъювантной терапии, следует продолжать лечение препаратом Пертузумаб в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии для завершения лечения продолжительностью 1 год.
В качестве адъювантной терапии (после проведения хирургической операции) препарат Пертузумаб следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше.
Препарат Пертузумаб в комбинации с трастузумабом применяют в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы, включающей стандартную химиотерапию на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащей терапией или без нее. Введение препарата Пертузумаб в комбинации с трастузумабом следует начинать в день 1 первого цикла таксан-содержащей химиотерапии и продолжать, в т.ч. в случае отмены химиотерапии.
Применение препарата Пертузумаб в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:
3 или 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC) или фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю; 4 цикла терапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) или эпирубицином и циклофосфамидом (ЕС), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю; 6 циклов терапии доцетакселом в комбинации с карбоплатином.
Пропуск в плановом введении
Рекомендации в случае пропуска в плановом введении представлены в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации в случае пропуска в плановом введении
| Время между двумя последовательными инфузиями | Пертузумаб | Трастузумаб |
| <6 недель | Следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 420 мг, не ожидая следующего планового введения. | Следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 6 мг/кг, не ожидая следующего планового введения. |
| ≥6 недель | Следует ввести препарат в нагрузочной дозе 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60-минутной в/в капельной инфузии. | Следует ввести препарат в нагрузочной дозе 8 мг/кг мг в виде ~90-минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые 3 недели в виде 30-90-минутной капельной в/в инфузии. |
Коррекция дозы
Не рекомендуется снижение дозы препарата Пертузумаб и трастузумаба (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).
Препарат Пертузумаб следует отменить в случае отмены лечения трастузумабом.
В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
Указания по модификации дозы препаратов для химиотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.
Нарушение функции левого желудочка
Рекомендации по режиму дозированию при дисфункции левого желудочка представлены в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендации по дозированию при дисфункции левого желудочка
| ФВЛЖ до начала терапии | Мониторинг ФВЛЖ каждые: | Приостановить введение препарата Пертузумаб и трастузумаба как минимум на 3 недели в случаеснижения ФВЛЖ до уровня: | Возобновить введение препарата Пертузумаб и трастузумаба после 3 недель в случае восстановления ФВЛЖ до уровня: |
| Метастатический РМЖ | ≥50% | ~12 недель | в каждом из случаев ниже | в каждом из случаев ниже |
| <40% | 40%-45%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на ≥10% по отношению к значениям до начала терапии | >45% | 40%-45%,при условии, что ФВЛЖ снизилась на <10% по отношению к значениям до начала терапии |
| Неметастатический РМЖ | ≥55%* | ~12 недель (однократно во время неоадъювантной терапии) | <50%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на ≥10% по отношению к значениям до начала терапии | в каждом из случаев ниже |
| ≥50% | При условии, что ФВЛЖ снизилась на 10% по отношению к значениям до начала терапии |
* Необходимым условием начала терапии препаратом Пертузумаб и трастузумабом после предшествующей химиотерапии антрациклинами является значение ФВЛЖ ≥50%.
Инфузионные реакции
Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции.
Реакции гиперчувствительности/анафилаксии
Следует немедленно прервать введение препарата и полностью отменить терапию в случае развития серьезной реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии).
Особые указания по дозированию
Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.
Коррекции дозы препарата Пертузумаб у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Эффективность и безопасность препарата Пертузумаб у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
Эффективность и безопасность препарата Пертузумаб у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Приготовление раствора для инфузий
Во избежание случайной ошибки необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый препарат - Пертузумаб.
Препарат Пертузумаб не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Пертузумаб. Препарат Пертузумаб следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида.
Препарат Пертузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор препарата Пертузумаб совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Препарат Пертузумаб не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Флакон препарата Пертузумаб предназначен для однократного использования.
Из флакона (флаконов) следует отобрать 14 мл жидкого концентрата и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует.
Номинальная концентрация готового раствора составляет 3.0 мг/мл для нагрузочной и 1.6 мг/мл для поддерживающей дозы.
Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят сразу после его приготовления.
В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Побочные действия - Пертузумаб при системном применении
Центральная и периферическая нервная система: астения, головная боль, бессонница, головокружение, периферическая нейропатия, когнитивные нарушения.
Кроветворная система: тромбоцитопения.
Сердечно-сосудистая система: дисфункция левого желудочка, носовое кровотечение, артериальная гипертензия.
Дыхательная система: одышка, кашель, редко пневмонит.
Пищеварительная система: стоматит, тошнота, диарея, запор, боли в животе, рвота, кровоточивость десен.
Костно-мышечная система: артралгия, миалгия.
Дерматологические реакции: акнеподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, гирсутизм, паронихия, гипертрихоз, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, нарушение структуры ногтей.
Органы чувств: сухость глаз, конъюнктивит, раздражение и гиперемия глаз, затуманивание зрения.
Мочевыводящая система: инфекции мочевыводящих путей.
Аллергические реакции.
Русский
Français
