Ранибизумаб

Средство для лечения экссудативно-геморрагической формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Ранибизумаб является человеческим моноклональным фрагментом антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) и экспрессируется рекомбинантным штаммом Escherichia coli.

Ранибизумаб избирательно связывается с изоформами эндотелиального фактора роста сосудов, VEGF-A (VEGF110, VEGF121, VEGF165), и предотвращает взаимодействие VEGF-A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит подавлению неоваскуляризации и пролиферации сосудов. Подавляя рост новообразованных сосудов хориоидеи в сетчатку, ранибизумаб останавливает прогрессирование экссудативно-геморрагической формы ВМД и макулярного отека у больных сахарным диабетом.

При применении ранибизумаба наблюдалось выраженное стойкое уменьшение толщины центральной зоны сетчатки, измеренной с помощью оптической когерентной томографии.

Профиль безопасности ранибизумаба у пациентов с диабетическим макулярным отеком был сходен с таковым при лечении влажной формы ВМД.

При введении ранибизумаба в стекловидное тело (1 раз в месяц) пациентам с неоваскулярной формой ВМД максимальная концентрация ранибизумаба (С_max) в плазме крови была низкой и недостаточной для ингибирования биологической активности VEGF-А на 50% (11-27 нг/мл по данным исследований клеточной пролиферации in vitro). При введении ранибизумаба в стекловидное тело в диапазоне доз от 0.05 до 1.0 мг С_max в плазме крови была пропорциональна его дозе.

Основываясь на результатах фармакокинетического анализа и учитывая выведение ранибизумаба из плазмы крови, средний период полувыведения ранибизумаба (доза 0.5 мг) из стекловидного тела в среднем составлял около 9 дней.

При введении ранибизумаба в стекловидное тело (1 раз в месяц) концентрация ранибизумаба в плазме крови достигает максимального значения в течение суток после инъекции и находится в диапазоне 0.79-2.90 нг/мл. Минимальная концентрация ранибизумаба в плазме крови находится в диапазоне 0.07-0.49 нг/мл. Концентрация ранибизумаба в плазме крови приблизительно в 90 000 раз ниже таковой в стекловидном теле.

У пациентов с нарушением функции почек специальные фармакокинетические исследования по применению ранибизумаба не проводились. У 68% (136 из 200) пациентов с ВМД, включенных в фармакокинетический анализ, имелись нарушения функции почек (46.5% - легкой степени тяжести, 20% - средней степени тяжести и 1.5% - тяжелой степени). У 48.2% (253 из 525) пациентов с окклюзией вен сетчатки (ОВС) имелись нарушения функции почек (36.4% - легкой степени тяжести, 9.5% - средней степени тяжести и 2.3% - тяжелой степени). На фоне лечения препаратом у пациентов с нарушением функции почек отмечалось минимальное снижение клиренса ранибизумаба, не имеющее клинического значения.

У пациентов с нарушением функции печени специальные фармакокинетические исследования по применению ранибизумаба не проводились.

Препарат Ранибизумаб применяют только в виде инъекций в стекловидное тело. Содержимое одного флакона препарата Ранибизумаб следует использовать для проведения только одной интравитреальной инъекции.

Вводить ранибизумаб должен только офтальмолог, имеющий опыт выполнения интравитреальных инъекций, с использованием правил асептики.

Перед проведением процедуры следует обязательно провести сбор аллергологического анамнеза.

Рекомендуемая доза препарата Ранибизумаб составляет 0.5 мг, что соответствует 0.05 мл раствора, 1 раз в месяц в виде инъекции в стекловидное тело. Между введением препарата в один глаз следует соблюдать интервал не менее 1 месяца.

Лечение препаратом Ранибизумаб начинают с одной инъекции в месяц и продолжают до достижения максимальной стабильной ОЗ или до исчезновения признаков активности заболевания, т.е. отсутствия изменения ОЗ и других признаков и симптомов активности заболевания на фоне продолжающегося лечения. Стабилизация заболевания достигнута в случае отсутствия улучшения ОЗ и/или анатомических параметров сетчатки в течение одного месяца после последней ежемесячной инъекции.

У пациентов с влажной формой ВМД, ДМО и ОВС изначально требуется 3 или более последовательных инъекций препарата Ранибизумаб до достижения стабилизации заболевания. Для лечения снижения остроты зрения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопией, многим пациентам может понадобиться одна или две инъекции в течение первого года лечения, в некоторых других случаях состояние может потребовать более частого применения препарата.

После достижения стабилизации заболевания на фоне ежемесячного введения препарата периодичность контроля состояния и лечения устанавливает врач в зависимости от проявлений активности заболевания и/или анатомических параметров. Контроль активности заболевания осуществляется путем оценки клинических данных, данных функциональных тестов, а также специальных методов визуализации (оптическая когерентная томография или флуоресцентная ангиография). Оценка эффективности лечения может основываться на показателях остроты зрения или анатомических параметрах (активность заболевания определяется как снижение ОЗ и/или ухудшение анатомических параметров сетчатки; отсутствие активности заболевания определяется как отсутствие изменения ОЗ или анатомических параметров сетчатки в течение одного месяца после последней инъекции).

В случае если, по мнению врача, основанном на оценке ОЗ и анатомических параметров сетчатки, нет улучшения от проводимого лечения, терапию препаратом Ранибизумаб следует прекратить. При лечении влажной формы возрастной макулярной дегенерации и патологической миопии предупреждение снижения ОЗ даже при отсутствии ее улучшения следует считать положительной динамикой, по сравнению с естественным течением заболевания.

При использовании режима "лечение и продление" после достижения максимальной ОЗ и/или при отсутствии признаков активности заболевания возможно поэтапное увеличение интервалов между введением препарата до повторного снижения ОЗ или возникновения признаков активации заболевания. Каждый интервал между инъекциями следует увеличивать не более чем на 2 недели при лечении влажной формы макулярной дегенерации и не более чем на 1 месяц при лечении снижения остроты зрения, связанного с диабетическим отеком макулы. При лечении снижения остроты зрения, вызванного отеком макулы вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей) возможно поэтапное увеличение интервалов, однако на данный момент недостаточно данных для определения величины интервалов. При реактивации заболевания интервалы следует укорачивать соответственно.

Терапия препаратом Ранибизумаб может сочетаться с применением ЛК у пациентов с ДМО и пациентов с ОВС (в т.ч. у пациентов с предшествующим лечением методом ЛК). При применении обоих методов терапии в течение одного дня, препарат Ранибизумаб следует вводить спустя как минимум 30 минут после ЛК.

Нет опыта одновременного применения препарата Ранибизумаб с вертепорфином (препарат Визудин).

Контроль состояния пациента в период до и после проведения процедуры должен включать следующие этапы: - перед проведением процедуры и в течение 30 минут после инъекции препарата Ранибизумаб следует контролировать внутриглазное давление (ВГД);- непосредственно после проведения инъекции следует оценить перфузию диска зрительного нерва;- на 2-7 день после проведения инъекции следует провести офтальмологическое обследование при помощи щелевой лампы, включая осмотр глазного дна, с целью раннего выявления и лечения возможного инфекционного процесса.

Перед введением препарата Ранибизумаб следует проконтролировать качество растворения и цвет раствора. Препарат нельзя применять при изменении цвета раствора и появлении нерастворимых видимых частиц.

Инъекцию препарата в стекловидное тело следует проводить в асептических условиях, включающих обработку рук медицинских работников, использование стерильных перчаток, салфеток, векорасширителя (или его аналога). В качестве меры предосторожности следует подготовить стерильный набор инструментов для парацентеза.

Перед введением препарата необходимо провести соответствующую дезинфекцию кожи век и области вокруг глаз, анестезию конъюнктивы и инстилляцию противомикробных капель широкого спектра действия.

Препарат Ранибизумаб следует вводить в стекловидное тело на 3.5-4 мм кзади от лимба, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу к центру глазного яблока. Объем инъекции составляет 0.05 мл. Следующую инъекцию препарата следует производить в другую половину склеры.

Поскольку в течение 60 мин после инъекции препарата Ранибизумаб ВГД может временно повышаться, следует контролировать ВГД, перфузию диска зрительного нерва и при необходимости применять соответствующее лечение. Отмечались также случаи устойчивого повышения ВГД после инъекции препарата Ранибизумаб.

За одну процедуру введение препарата Ранибизумаб проводят только в один глаз.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Учитывая незначительную концентрацию ранибизумаба в плазме крови, не требуется изменения режима дозирования препарата.

Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше не требуется коррекции дозы препарата.

Флакон

Невскрытый флакон можно хранить при температуре 25°С не более 24 часов.

Содержимое одного флакона препарата Ранибизумаб следует использовать для проведения только одной интравитреальной инъекции. После проведения инъекции неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с принятыми нормами.

Флакон стерилен. Не использовать флакон при повреждении упаковки. Стерильность флакона не может быть гарантирована в случае, если упаковка повреждена. Не использовать флакон, если изменен цвет раствора, если раствор мутный или содержит нерастворенные частицы.

Для подготовки к интравитреальной инъекции потребуются следующие одноразовые медицинские изделия:

Перечисленные медицинские изделия не входят в состав упаковки, содержащей только флакон.

В комплект упаковки, содержащей флакон и иглу, снабженную фильтром, для извлечения содержимого из флакона, не входит стерильный шприц вместимостью 1 мл и инъекционная игла.

Приготовление раствора препарата для интравитреальной инъекции следует проводить следующим образом.

1. Перед вскрытием флакона с препаратом поверхность резиновой пробки следует продезинфицировать.

2. В асептических условиях соединяют шприц (вместимостью 1 мл) с иглой, снабженной фильтром (размер пор 5 мкм). Иглу, снабженную фильтром, вводят во флакон через центральную часть резиновой пробки (конец иглы должен достигнуть дна флакона).

3. Все содержимое флакона набирают в шприц, удерживая флакон в вертикальном положении и слегка наклоняя его (для полного извлечения раствора).

4. После извлечения препарата из флакона поршень шприца следует отодвинуть назад (до отметки 0.8-0.9 мл) для полного перехода раствора из иглы, снабженной фильтром, в шприц.

5. Затем иглу, снабженную фильтром, отсоединяют от шприца и оставляют во флаконе. После извлечения раствора из флакона, иглу, снабженную фильтром, утилизируют надлежащим образом.

!Внимание: иглу, снабженную фильтром, нельзя использовать для интравитреального введения.

6. В асептических условиях шприц плотно соединяют с иглой для инъекции (30G x 1.2).

7. Аккуратно снимают колпачок с иглы для инъекций (игла должна остаться присоединенной к шприцу).

!Внимание: при снятии колпачка с иглы для интравитреальной инъекции, следует касаться только канюли иглы.

8. Аккуратно удаляют воздух из шприца и устанавливают поршень на отметке 0.05 мл. Только после этого можно вводить препарат в стекловидное тело.

!Внимание: нельзя прикасаться к игле для инъекций и отодвигать назад поршень (после установки на отметке 0.05 мл).

В случае если после однократного введения в стекловидное тело во флаконе остался неиспользованный раствор препарата, его следует утилизировать надлежащим образом (использование остатков раствора недопустимо).

Предварительно заполненный шприц

Невскрытую упаковку с предварительно заполненным шприцом можно хранить при температуре 25°С не более 24 часов.

Содержимое одного предварительно заполненного шприца препарата Ранибизумаб следует использовать для проведения только одной интравитреальной инъекции.

Предварительно заполненный шприц стерилен. Не использовать предварительно заполненный шприц при повреждении упаковки. Стерильность гарантирована только при отсутствии повреждений блистера. Не применять в случае изменения цвета, помутнения раствора или появления включений/осадка.

Приготовление раствора препарата для интравитреальной инъекции следует проводить следующим образом:

Внимательно прочитать инструкцию перед тем, как начать применение препарата.

Необходимо соблюдение правил асептики при проведении инъекций препарата.

!Внимание: необходимо установить поршень на отметке 0.05 мл

1. Раскрыть упаковку шприца, удалив с нее пленочную крышку.

2. Осторожно извлечь предварительно заполненный шприц из блистера, соблюдая правила асептики.

3. Убедиться, что:- колпачок для наконечника не отсоединен от наконечника типа «Луер-Лок»;- шприц не поврежден;- раствор препарата прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или очень слабо окрашенный, и не содержит каких-либо включений.

4. При обнаружении одного из вышеперечисленных признаков следует утилизировать предварительно заполненный шприц и использовать новый.

5. Отломить (не поворачивая и не откручивая) колпачок для наконечника шприца.

6. Удалить колпачок для наконечника шприца.

7. Присоединить иглу для инъекции к предварительно заполненному шприцу, плотно прикрутив к наконечнику типа «Луер-Лок».

8. Аккуратно снять с иглы защитный колпачок, потянув его вдоль иглы от шприца.

!Внимание: не протирать иглу для инъекции.

9. Следует удерживать шприц в вертикальном положении.

10. Если заметны пузырьки воздуха в шприце, слегка постучать пальцем по шприцу, чтобы пузырьки воздуха поднялись наверх.

11. Удерживая шприц на уровне глаз, осторожно надавить на поршень до тех пор, пока нижний край купола резинового ограничителя хода поршня не сравняется с линией отметки 0.05 мл.

Таким образом будут удалены пузырьки воздуха и лишний объем раствора, а также отмерена рекомендуемая доза препарата - 0.05 мл.

!Внимание: резиновый ограничитель хода поршня и шток поршня не соединены (для предотвращения забора воздуха в шприц).

12. Препарат Ранибизумаб следует вводить в стекловидное тело на 3.5-4 мм кзади от лимба, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу к центру глазного яблока.

13. Медленно ввести отмеренную дозу раствора (0.05 мл), надавливая на поршень до тех пор, пока резиновый ограничитель хода поршня не достигнет дна шприца.

14. Следующую инъекцию препарата следует производить в другую половину склеры.

15. Неиспользованный раствор препарата следует утилизировать надлежащим образом.

лечение неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации у взрослых; лечение снижения остроты зрения с диабетическим отеком макулы; лечение снижения остроты зрения вследствие отека макулы, вызванного окклюзией вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей); лечение снижения остроты зрения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопией.

Подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации; интраокулярное воспаление; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к ранибизумабу.

Большинство нежелательных реакций (НЯ), отмеченных при применении препарата, связаны с процедурой интравитреального введения.

Наиболее часто после введения препарата отмечались: боль в глазу, покраснение глаз, повышение внутриглазного давления, воспаление стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, ретинальное кровоизлияние, зрительные нарушения, помутнение стекловидного тела, конъюнктивальное кровоизлияние, раздражение глаз, чувство "инородного тела" в глазу, слезотечение, блефарит, синдром "сухого" глаза, чувство зуда в глазу. Наиболее частыми НЯ, не связанными с органом зрения, являются: головная боль, назофарингит и артралгия. Более серьезными, но менее частыми являются: эндофтальмит, слепота, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки и ятрогенная травматическая катаракта.

Частота развития НЯ оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (≥1/10); "часто" (≥1/100; <1/10); "нечасто" (≥1/1000; <1/100); "редко" (≥1/10000; <1/1000); "очень редко" (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – назофарингит; часто – грипп, инфекция мочевыводящих путей*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия.

Нарушения психики: часто – тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; нечасто - инсульт.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – интраокулярное воспаление, воспаление стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, ретинальное кровоизлияние, зрительные нарушения, боль в глазу, помутнение стекловидного тела, повышение внутриглазного давления, конъюнктивальное кровоизлияние, раздражение глаз, чувство "инородного тела" в глазу, слезотечение, блефарит, синдром "сухого" глаза, покраснение глаз, чувство зуда в глазу; часто - дегенеративные изменения сетчатки, поражение сетчатки, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, разрыв пигментного эпителия, снижение остроты зрения, кровоизлияние в стекловидное тело, поражение стекловидного тела, увеит, ирит, иридоциклит, катаракта, субкапсулярная катаракта, помутнение задней капсулы хрусталика, точечный кератит, эрозия роговицы, клеточная опалесценция в передней камере глаза, нечеткость зрения, кровоизлияние в месте инъекции, кровоизлияние в глаз, конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, выделения из глаз, фотопсия, светобоязнь, чувство дискомфорта в глазу, отек века, болезненность века, гиперемия конъюнктивы; нечасто – слепота, эндофтальмит, гипопион, гифема, кератопатия, спайки радужки, отложения в роговице, отек роговицы, стрии роговицы, боль и раздражение в месте инъекции, атипичные ощущения в глазу и раздражение век.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – аллергические реакции (сыпь, крапивница, зуд, эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгии.

* - наблюдалось только у пациентов с ДМО.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: по данным рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (1994 г) существует связь между развитием артериальных тромбоэмболических осложнений (в т.ч. смертельные исходы в связи с сосудистыми причинами, инфаркт миокарда без летального исхода, геморрагический инсульт без летального исхода) и системной биодоступностью высокоактивных ингибиторов эндотелиального фактора роста. Частота развития тромбоэмболических осложнений в течение первого года лечения в группе пациентов, получавших препарат Ранибизумаб, составила 2.3% по сравнению с 1.3% в контрольной группе. В одном из исследований данный показатель составил 3.0% по сравнению с 3.2% в контрольной группе в течение второго года лечения препаратом.

Иммуногенность: как и при применении других терапевтических препаратов белкового происхождения у пациентов, получающих лечение препаратом Ранибизумаб, существует риск развития иммунологических реакций. Данные, отражающие количество пациентов, у которых с использованием различных иммунологических диагностических тестов выявлены антитела к ранибизумабу, существенно зависят от специфичности и чувствительности указанных тестов.

В исследованиях лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации у взрослых частота развития иммунных реакций на введение препарата Ранибизумаб на этапе предварительного лечения составляла 0-3% во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12-24 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 1-8% пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией.

В исследованиях лечения снижения остроты зрения, связанного с диабетическим отеком макулы, частота развития иммунных реакций на введение препарата Ранибизумаб на этапе предварительного лечения составляла 0-2% во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 2-4% пациентов с диабетическим отеком макулы.

В исследованиях лечения снижения остроты зрения, вызванного отеком макулы вследствие окклюзии вен сетчатки, частота развития иммунных реакций на введение препарата Ранибизумаб на этапе предварительного лечения составляла 2-3% во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 4-5% всех пациентов с отеком макулы вследствие окклюзии вен сетчатки.

Клиническая значимость иммунореактивности к препарату Ранибизумаб на данный момент остается невыясненной.

Мета-анализ совокупных данных по безопасности, полученных в ходе рандомизированных клинических исследований, выявил увеличение частоты случаев инфицирования/воспаления ран за пределами глаза, не имеющих формального критерия серьезности, у пациентов с ДМО, получавших ранибизумаб в дозе 0.5 мг (1.85/100 пациенто/лет) по сравнению с таковыми данными в группе контроля (0.27/100 пациенто/лет). Взаимосвязь с ранибизумабом неясна.

Симптомы: повышение внутриглазного давления, транзиторная слепота, снижение остроты зрения, отек роговицы, боль в глазу (в том числе в роговице).

Лечение: симптоматическое, в том числе снижение внутриглазного давления.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами не изучалось.

Не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями.