Ризатриптан

Противомигренозный препарат. Ризатриптан обладает высокоселективным сродством к рецепторами 5-HT1B и 5-HT1D.

Терапевтическая активность ризатриптана при мигрени может быть объяснена этими агонистическими эффектами на рецепторы 5-HT1B и 5-HT1D экстракраниальных внутричерепных кровеносных сосудов, которые, как полагают, расширяются во время приступа мигрени и на иннервирующих их чувствительных нервных путях тройничного нерва. Активация ризатриптаном этих рецепторов может вызывать сужение внутричерепных кровеносных сосудов, ответственных за боль и ингибирование высвобождения нейропептидов; это ингибирование приводит к уменьшению воспаления в чувствительных тканях и к передаче болевого сигнала центрально по тройничному пути.

Ризатриптан быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь. Средняя пероральная биодоступность таблетки составляет примерно 40-45%, а средние максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются примерно через 1-1,5 часа (Tmax). Пероральный прием таблеток с завтраком с высоким содержанием жиров не влияет на уровень абсорбции ризатриптана, но абсорбция задерживается примерно на один час.

Ризатриптан плохо связывается с белками плазмы (14%). Объем распределения составляет примерно 140 литров у мужчин и 110 литров у женщин.

Метаболизм ризатриптана происходит в основном за счет окислительного дезаминирования моноаминоксидазой-А (МАО-А) до метаболита индолуксусной кислоты, который не является фармакологически активным. N-монодесметил-ризатриптан, метаболит с активностью, аналогичной активности исходного лекарственного средства в отношении рецепторов 5HT1B / 1D, образуется в незначительной степени, но не вносит значительного вклада в фармакодинамическую активность ризатриптана. Концентрация N-монодесметил-ризатриптана в плазме составляет примерно 14% от концентрации исходного препарата, и N-монодесметил-ризатриптан выводится с аналогичной скоростью. Другие второстепенные метаболиты включают N-оксид, 6-гидроксисоединение и сульфатный конъюгат 6-гидрокси-метаболита. Ни один из этих второстепенных метаболитов не является фармакологически активным. После перорального приема ризатриптана, меченного 14C, на ризатриптан приходится примерно 17% циркулирующей радиоактивности плазмы.

После внутривенного введения площадь под кривой (AUC) пропорционально увеличивается у мужчин и почти пропорционально у женщин при дозах от 10 до 60 мкг/кг. После перорального приема AUC увеличивается почти пропорционально дозам от 2,5 до 10 мг. Период полувыведения ризатриптана из плазмы у мужчин и женщин составляет в среднем 2-3 часа. Плазменный клиренс ризатриптана в среднем составляет около 1000-1500 мл/мин у мужчин и около 900-1100 мл/мин у женщин; около 20-30% его составляет почечный клиренс. После приема пероральной дозы ризатриптана, меченного 14C, примерно 80% радиоактивности выводится с мочой и примерно 10% дозы выводится с фекалиями.

Это указывает на то, что метаболиты выводятся преимущественно почками.

Примерно 14% пероральной дозы выводится с мочой в виде неизмененного ризатриптана, что соответствует эффекту первого прохождения, тогда как 51% выводится в виде метаболита индолуксусной кислоты. Не более 1% выводится с мочой в виде активного метаболита N-монодесметила.

Если ризатриптан вводится в режиме максимальной дозировки, кумуляции препарата в плазме изо дня в день не происходит.

Ризатриптан нельзя применять в профилактических целях.

Таблетки следует глотать целиком, запивая жидкостью. При приеме с пищей всасывание ризатриптана задерживается примерно на 1 час. Следовательно, начало эффекта может быть отложено при приеме ризатриптана во время еды.

Взрослые от 18 лет и старше

Рекомендуемая доза - 10 мг. Не следует превышать в общей сложности 2 дозы в течение 24 часов, при этом промежуток между приемом не должен быть менее 2 часов.

Если головная боль возвращается после облегчения первоначального приступа, можно принять дополнительную дозу. Необходимо соблюдать указанные выше пределы дозы.

Если пациент не реагирует на первую дозу, не следует принимать вторую дозу при том же приступе. Клинические испытания показали, что пациенты, которые не реагируют на лечение во время приступа, по-прежнему могут реагировать на лечение при последующих приступах.

Некоторым пациентам необходимо назначить более низкую дозировку (5 мг), особенно следующим группам пациентов:

пациенты, принимающие пропранолол.

пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью

пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести.

Использование таблеток (пероральный лиофилизат) у пациентов младше 12 лет не рекомендуется. Нет данных о применении ризатриптана у детей младше 12 лет.

Не рекомендуется применение таблеток (перорального лиофилизата) пациентам младше 18 лет.

В плацебо-контролируемом исследовании эффективность таблетки (5 мг) не превышала эффективность плацебо. Эффективность ризатриптана у пациентов младше 18 лет не установлена.

Безопасность и эффективность ризатриптана у пациентов старше 65 лет систематически не оценивались.

Лечение цефалгической фазы приступов мигрени с аурой или без нее.

Повышенная чувствительность к ризатриптану.

Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или использование в течение двух недель после прекращения лечения ИМАО.

Тяжелой печеночная недостаточность.

Нарушения мозгового кровообращения или транзиторная ишемической атака (ТИА) в анамнезе.

Умеренная, тяжелая гипертензия или неконтролируемая гипертензия легкой степени.

Установленная ишемическая болезнь сердца, включая ишемическую болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе или документально подтвержденная бессимптомная ишемия), признаки и симптомы ишемической болезни сердца, стенокардия Принцметала.

Заболевания периферических сосудов.

Одновременный прием ризатриптана и эрготамина, производных ржаной спорыньи (включая метисергид) или других агонистов рецепторов 5HT1B/1D.

В ходе клинических исследований yаиболее частыми побочными эффектами были: головокружение, сонливость, астения и утомляемость.

Иммунологические нарушения: реакции гиперчувствительности, анафилаксия / анафилактоидная реакция.

Психиатрические расстройства: дезориентация, бессонница, нервозность.

Расстройства нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, парестезия, снижение остроты зрения, гиперестезия, тремор, атаксия, головокружение, дисгевзия / чувство неприятного вкуса, обморок, серотониновый синдром, судороги.

Заболевания глаз: нечеткость зрения.

Сердечные расстройства: сердцебиение, тахикардия, ишемия миокарда или инфаркт миокарда, инсульт. В большинстве этих побочных эффектов сообщалось у пациентов с прогнозируемыми факторами риска ишемической болезни сердца.

Сосудистые расстройства: приливы, гипертензия, ишемия периферических сосудов.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства: дискомфорт в глотке, одышка, хрипы.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, диспепсия, жажда.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: приливы, потливость, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек (например, отек лица, языка, глотки), сыпь, токсический некротический эпидермолиз.

Скелетно-мышечные нарушения: чувство локальной тяжести, боль в шее, скованность, локальная стянутость, мышечная слабость, боль в лице.

Общие нарушения: астения, утомляемость, боли в животе или груди.

В клиническом фармакологическом исследовании, в котором 12 субъектов получали ризатриптан в кумулятивных дозах 80 мг (вводимых в течение 4 часов), у 2 субъектов наблюдались обмороки и/или брадикардия.

Один субъект, женщина 29 лет, испытала рвоту, брадикардию и головокружение, которые начались через 3 часа после приема в общей сложности 80 мг ризатриптана (введенного в течение 2 часов). Атриовентрикулярная блокада 3 степени, отвечающая на атропин, наблюдалась через час после появления других симптомов.

Второй субъект, 25-летний мужчина, обратился с жалобой на преходящее головокружение, обморок, недержание мочи и 5-секундную систолическую паузу (при мониторинге ЭКГ) сразу после болезненной венепункции. Венепункция была выполнена через 2 часа после того, как субъект получил в общей сложности 80 мг ризатриптана (вводимого в течение 4 часов).

Кроме того, в зависимости от фармакологии ризатриптана при передозировки может возникнуть повышение артериального давления или другие более серьезные сердечно-сосудистые симптомы.

Промывание желудка с последующим приемом активированного угля следует рассматривать при подозрении на передозировку ризатриптаном. Клинический и электрокардиографический мониторинг следует продолжать не менее 12 часов, даже если клинических признаков не наблюдается.

Влияние гемодиализа или перитонеального диализа на концентрацию ризатриптана в сыворотке неизвестно.

Безопасность ризатриптана при применении у беременных не установлена. Исследования на животных не выявили вредных эффектов при использовании доз, превышающих уровни терапевтических, в отношении развития эмбриона или плода, а также во время беременности, родов и послеродового развития.

Поскольку данные исследований у животных не всегда позволяют прогнозировать эффект у людей, ризатриптан следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Исследования на крысах показывают, что очень большое количество ризатриптана выделяется с молоком. Очень маленький и непостоянный вес щенков до отъема наблюдался только при уровнях воздействия на мать, значительно превышающих максимальное воздействие на человека. Исследования у людей не проводились. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ризатриптана кормящим матерям.

Воздействие на младенцев следует сводить к минимуму, избегая грудного вскармливания в течение 24 часов после лечения.