Фармакодинамика
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-киназы. Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который, связываясь с mТОR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR приводит к прекращению роста в G1 фазе опухолевых клеток, в результате этого происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю над активностью протеиновых факторов трансляции (4Е-ВР1 и S6K, оба "подчиняются" mTOR в Р13-киназном/АКТ пути), контролирующих деление клетки.
Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Темсиролимус при парентеральном введении
После однократного введения темсиролимуса в/в в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой, среднее значение Cmax в цельной крови составляло 585 нг/мл, среднее значение AUC в крови - 1627 нг × ч/мл.
Распределение темсиролимуса зависит от дозы со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1.4 мг (от 0.47 до 2.5 мг) темсиролимуса. После однократного, в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение Vd в равновесном состоянии в цельной крови у больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.
Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, является основным метаболитом у человека после в/в введения препарата. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других метаболитов: секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса; дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг пациентам с почечно-клеточной карциномой AUC сиролимуса была в 2.7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом, за счет более длительного T1/2 сиролимуса.
Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина in vitro. Влияние ингибирования P-гликопротеина на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовали.
После однократного в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило 11.4 ± 2.4 л/ч. Средние значения T1/2 темсиролимуса и сиролимуса составляли 17.7 и 73.3 ч соответственно. Выводится в основном с калом (78%). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4.6% от введенной дозы.
Дозировка
Дозировка - Темсиролимус при парентеральном введении
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
Препарат вводят в/в капельно.
Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата Темсиролимус пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.
Распространенный почечно-клеточный рак
В/в капельно 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.
Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы препарата Темсиролимус на 5 мг/неделю. Для этого используют следующую схему: при уровне нейтрофилов <1000/мм3, тромбоцитов <75 000/мм3, либо при развитии токсичности 3-4 степени по NCI CTCAE (общие критерии оценки токсичности нежелательных явлений) лечение препаратом Темсиролимус следует приостановить. При снижении токсичности до 2 степени и ниже лечение препаратом Темсиролимус может быть продолжено в меньшей дозе (при этом доза препарата не должна составлять менее 15 мг/нед).
Рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны
В/в капельно 175 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель, затем по 75 мг в/в капельно в течение 30-60 мин также 1 раз в неделю.
Возникновение возможных побочных эффектов может потребовать временной отмены препарата и/или снижения дозы темсиролимуса. Дозу следует уменьшить по следующей схеме: если реакция развивается на фоне приема препарата в дозе 175 мг, то дозу следует уменьшить до 75 мг в неделю. После этого дозу можно будет уменьшать на 25 мг в неделю до минимальной – 25 мг в неделю.
Снижение дозы
| Уровень снижения дозы | Начальная доза 175 мг | Поддерживающая доза 75 мга |
| -1 | 75 мг | 50 мг |
| -2 | 50 мг | 25 мг |
а В исследованиях пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны допускалось снижение дозы до второго уровня.
Коррекция дозы темсиролимуса в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов
| АЧН | Количество тромбоцитов | Доза темсиролимуса |
| ≥1.0×109/л | ≥50×109/л | 100% запланированной дозы |
| <1.0×109/л | <50×109/л | Приостановитьа |
а После восстановления АЧН до ≥1.0×109/л (1000 клеток/мм3) и количества тромбоцитов до ≥50×109/л (50 000 клеток/мм3), следует снизить дозу до следующей по очереди в соответствии с рекомендациями выше. Если значения АЧН и количество тромбоцитов не удается поддерживать на уровне ≥1.0×109/л и ≥50×109/л, соответственно, то следует еще раз снизить дозу препарата до следующей, рекомендованной выше после восстановления АЧН и количества тромбоцитов до уровня ≥1.0×109/л и ≥50×109/л, соответственно.
Лечение препаратом Темсиролимус следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.
Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
При необходимости применения препарата Темсиролимус у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, или активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше верхней границы нормы, а концентрация билирубина не превышает верхнюю границу нормы) препарат Темсиролимус следует применять с осторожностью. Применение препарата Темсиролимус противопоказано у пациентов с концентрацией билирубина в плазме крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 раза и более.
Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Инструкция по приготовлению раствора для в/в введения
Приготовление всех растворов препарата Темсиролимус следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей.
а) Приготовление исходного раствора
Для приготовления раствора для инъекций для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны понадобится несколько флаконов с препаратом для каждой дозы более 25 мг. В данном случае препарат в каждом флаконе следует разводить, следуя технике, описанной ниже.
Содержимое флакона с растворителем (1.8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1.2 мл). Флакон осторожно переворачивают (Не встряхивать!) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/мл. Полученный исходный раствор следует использовать для приготовления раствора для инфузий.
Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч при условии хранения при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.
б) Приготовление раствора для инфузий
2.5 мл исходного раствора препарата Темсиролимус (содержит 25 мг темсиролимуса) прибавляют к 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, необходимое количество препарата набирают из флаконов в один шприц и добавляют в инфузионный раствор – 250 мл 0.9% натрия хлорида для инъекций.
Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, т.к. это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 ч (включая время инфузии, составляющее 30-60 мин). Для проведения инфузии предпочтительно использование инфузионного насоса для обеспечения точного поступления лекарственного средства.
Раствор для инфузий перед введением необходимо внимательно осмотреть: при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.
При приготовлении, хранении и введении препарата Темсиролимус следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида: стекло, полиолефин, полиэтилен, – поскольку полисорбат-80, содержащийся в растворе препарата Темсиролимус, может вызывать усиление экстракции диэтилгексафталата из поливинилхлорида.
Препарат Темсиролимус рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона с размером пор не более 5 мкм для предотвращения попадания частиц большего размера. В случае отсутствия встроенного мембранного фильтра, следует использовать дополнительный фильтр, подсоединяющийся к концу трубки системы, расположенный до места попадания раствора в вену пациента. Можно использовать концевые фильтры с порами различных диаметров (от 0.2 мкм до 5 мкм). Не рекомендуется использовать одновременно концевой фильтр и фильтр, установленный внутри системы.
Показания к применению
Показания к применению - Темсиролимус при системном применении
Распространенный почечно-клеточный рак в качестве терапии 1-й линии.
Противопоказания
Детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к темсиролимусу и его метаболитам (в т.ч. к сиролимусу).
Побочные действия
Побочные действия - Темсиролимус при системном применении
Наиболее серьезные реакции: аллергические/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях с летальным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника, осложненное заживление ран.
Наиболее часто (≥30%): анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек), астения.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, нейтропения, лимфопения.
Со стороны нервной системы: редко - внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны органов чувств: очень часто - извращение вкусовых ощущений; часто - отсутствие вкусовых ощущений, конъюнктивит, нарушения слезоотделения; редко - внутричерепное кровоизлияние. При комбинации темсиролимуса и интерферона альфа у некоторых больных отмечено развитие катаракты.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии), повышение АД, тромбофлебит; редко - перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; часто - пневмонит, плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто - вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко - перфорация кишечника.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная, пустулезная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения состояния ногтевых пластинок, сухость кожи; часто - эксфолиативный дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия.
Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипофосфатемия.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня сывороточного креатинина, повышение активности АСТ и АЛТ.
Прочие: очень часто - боль в грудной клетке, периферические отеки, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто - замедленное заживление ран.
Передозировка
Усиление побочных эффектов.
Лечение симптоматическое.
Беременность и Лактация
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Совместное применение темсиролимуса с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома CYP3А4/5, существенно не влияло на Cmax темсиролимуса и AUC после в/в введения, но уменьшало Cmax сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией темсиролимусом. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома CYP3А4/5, например, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.
Совместное применение темсиролимуса в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4, существенно не влияет на Cmax темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается, примерно, в 2 раза по сравнению с монотерапией темсиролимусом. Не определено влияние на концентрации несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении темсиролимуса в дозе 25 мг. Лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например, ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), блокаторы медленных кальциевых каналов (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения темсиролимуса с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять темсиролимус в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.
Русский
Français
