Терифлуномид

Терифлуномид - иммуномодулирующее средство, обладающее противовоспалительными свойствами. Точный механизм его действия при рассеянном склерозе (РС) до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов. Терифлуномид, селективно и обратимо подавляя активность дигидрооротатдигидрогеназы (ДГОДГ) - ключевого митохондриального фермента, необходимого для синтеза пиримидина de novo, тем самым блокирует пролиферацию активированных Т- и В-лимфоцитов, вовлеченных в патологические процессы при РС. Его цитотоксические эффекты распространяются только на клетки, использующие ДГОДГ для синтеза пиримидина, т.е. на активированные, пролиферирующие клетки, и не распространяются на медленно делящиеся клетки кроветворной системы, которые используют "запасной" путь образования пиримидина без участия ДГОДГ. При этом пул таких клеток не снижается, благодаря чему сохраняется защитный иммунитет. Поэтому действие терифлуномида чаще определяют не как иммуносупрессивное, хотя формально он относится к этой группе, а как иммуномодулирующее, селективно подавляющее клональную экспансию аутосенсибилизированных клеток.

Терифлуномид изменяет течение РС. У пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС он уменьшает частоту рецидивов, снижает риск нарастания инвалидизации (при условии применения в высокой дозировке), а также активность болезни (общий объем поражений) на уровне головного мозга.

Среднее время достижения Cmax в плазме составляет от 1 до 4 ч после многократного перорального введения. Фармакокинетика линейная, биодоступность высокая (приблизительно 100%). Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

Согласно средним прогнозированным фармакокинетическим параметрам, вычисленным по результатам анализа популяционной фармакокинетики с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с РС, равновесная концентрация достигается медленно (примерно в течение 100 дней до достижения 95% равновесной концентрации), а рассчитанное отношение кумуляции AUC составляет примерно 34.

Терифлуномид практически полностью связывается с белками плазмы (> 99%), вероятно, с альбумином, и преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного в/в введения низкий (11 л).

Умеренно метаболизируется и является единственным компонентом, определяемым в плазме. Выводится в неизмененном виде через ЖКТ, в основном с желчью. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). Период полувыведения после многократного приема - 19 дней. После однократного в/в введения общий клиренс терифлуномида из организма составил 30,5 мл/ч.

Выведение терифлуномида из кровотока при необходимости может быть ускорено назначением перорально колестирамина (4 или 8 г 3 раза/день) или активированного угля (50 г 2 раза/день). При этом плазменная концентрация снижается более чем на 98% в течение 11 дней после начала процедуры элиминации. Действие колестирамина более быстрое, чем активированного угля.

Рекомендованная доза Терифлуномид составляет 14 мг в день.

Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.

Лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС.

- Гиперчувствительность;

- Тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью);

- Беременность (перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность), кормление грудью;

- Женщины с сохраненным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции, и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0,02 мг/л;

- Тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);

- Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению;

- Тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа;

- Тяжелые активные инфекции;

- Тяжелая гипопротеинемия;

- Возраст до 18 лет.

Терифлуномид - основной метаболит лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть использована при назначении терифлуномида пациентам с РС.

На фоне терапии терифлуномидом отмечались нетяжелые нежелательные явления со стороны ЖКТ, истончение волосяного покрова, повышение уровня печеночных трансаминаз. В целом диарея, тошнота и алопеция носили легкий или умеренный характер, проходили быстро и изредка приводили к прекращению терапии. Частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставима в группах терифлуномида и плацебо.

Нежелательные реакции, отмеченные при приеме терифлуномида в дозе 14 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований

Инфекционные осложнения: очень часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, ларингит, микоз стоп; часто - бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес ротовой полости, инфекции пародонта.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - нейтропения (менее чем на 15% от исходного уровня), нечасто - анемия, тромбоцитопения легкой степени.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергическая реакция легкой степени.

Психические нарушения: часто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезия; часто - пояснично-крестцовый радикулит, заболевания запястного канала, гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - интерстициальные заболевания легких (только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, зубная боль; очень редко - панкреатит (только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, часто - сыпь, угревая сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - меннорагия.

Лабораторные показатели: очень часто - увеличение уровня АЛТ; часто - увеличение уровня гаммаглутамилтрансферазы, АСТ, уменьшение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов.

Информации по передозировке или интоксикации терифлуномидом у человека нет. Терифлуномид в дозе 70 мг/сут в течение 14 дней хорошо переносился здоровыми людьми. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с РС.

В случае существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения рекомендуется колестирамин или активированный уголь

Беременность. Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследования на животных продемонстрировали его репродуктивную токсичность. Поэтому он не рекомендован беременным. Беременным женщинам следует прибегнуть к процедуре ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме.

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный серьезный потенциальный риск для плода и использовать эффективные средства контрацепции в период лечения терифлуномидом, а также после прекращения терапии до достижения его концентрации в плазме не более 0,02 мг/л (обычно период составляет 8 мес). В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида необходимо выполнить тест на беременность, при положительном его результате - обсудить с врачом все риски, связанные с беременностью, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. Если она превышает 0,02 мг/л, рекомендуется повторить процедуру ускоренной элиминации.

Женщинам, стремящимся к беременности, следует воспользоваться процедурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме.

Применение у мужчин. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким.

Фертильность. Результаты исследований на животных не выявили какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.

Грудное вскармливание. Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли это ЛС в грудное молоко у женщин. Учитывая, что многие ЛС проникают в грудное молоко, а также вероятность развития серьезных нежелательных реакций, связанных с действием терифлуномида, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема терифлуномида с учетом степени его необходимости для матери.

Категория действия на плод по FDA - С

Фармакокинетические взаимодействия других ЛС с терифлуномидом

Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз, менее значимым - окисление. Одновременное длительное применение (600 мг 1 раз/день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) и терифлуномида (разовая доза 70 мг) приводили к снижению эффектов терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков-переносчиков (такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный) следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.

Колестирамин или активированный уголь. Одновременный прием не рекомендован, поскольку приводит к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение.

Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими ЛС

Субстраты CYP2C8. Терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому ЛС, метаболизируемые изоферментом CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), на фоне терифлуномида следует применять с осторожностью из-за увеличения средних значений Cmax и AUC0-24 этих ЛС.

Субстраты изофермента CYP1A2. После многократного приема терифлуномида наблюдалось снижение средних значений Сmах и AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2), что позволяет предположить, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. Поэтому ЛС, метаболизм которых опосредуется CYP1A2 (дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), должны применяться с осторожностью на фоне лечения терифлуномидом из-за возможного снижение их эффективности.

Варфарин. Повторные дозы терифлуномида не оказывали влияния на фармакокинетику S-варфарина. Это свидетельствует, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение на 25% максимального МНО по сравнению с таковым на фоне приема только варфарина. Поэтому при одновременном приеме варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный текущий и последующий мониторинг MHO.

Пероральные контрацептивны. После многократного приема терифлуномида отмечалось увеличение среднего значения Сmах и AUC0-24 для этинилестрадиола и левоногрестрела. Хотя такое взаимодействие терифлуномида не должно оказать неблагоприятного влияния на эффективность пероральных контрацептивов, следует учитывать их тип или дозу при одновременном назначении с терифлуномидом.

Субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ). Повторные дозы терифлуномида увеличивали Сmах и AUC цефаклора. Это свидетельствует, что терифлуномид является ингибитором ПОАЗ in vivo. Следовательно, необходимо проявлять осторожность при назначении терифлуномида совместно с субстратами ПОАЗ (такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин).

Субстраты BCRP и/или транспортирующих органические анионы полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ). Введение повторных доз терифлуномида увеличивало значения Сmах и AUC розувастатина (субстрата ОАТР1В1 и BCRP), что не влияло на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При совместном приеме с терифлуномидом дозу розувастатина рекомендуется уменьшить на 50%. Другие субстраты BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия ЛС и при необходимости уменьшать их дозу.