Тобрамицин

Антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез белка и проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий.

Высокоактивен в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Тобрамицин активен в отношении грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Proteus spp. (индол-положительные и индол-отрицательные штаммы), Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Shigella spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae; грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

Малоактивен в отношении Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus spp.).

После в/м введения препарат быстро распределяется по органам и тканям. Проникает через плацентарный барьер. C_max в сыворотке крови обнаруживается через 40-90 мин после введения; при в/м введении препарата в дозе 1 мг/кг массы тела больного C_max в плазме 3-7 мг/л. Терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8 ч.

T_1/2 при нормальной функции почек - 2 ч. 80-84% введенной дозы выводится через почки в неизмененном виде, 10-20% - через кишечник.

T_1/2 у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечный T_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо).

У больных с почечной недостаточностью T_1/2 варьирует в зависимости от степени недостаточности - до 100 ч, у больных с муковисцидозом - 1-2 ч, у больных с ожогами и гипертермией может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса. При гемодиализе удаляется 25-70% введенной дозы.

Тобрамицин хорошо проникает через ГЭБ. Системная абсорбция при инстилляции в конъюнктивальный мешок незначительная.

При закапывании в конъюнктивальный мешок аминогликозиды обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, влаге передней камеры, стекловидном теле в течение 6 ч. Аминогликозиды не метаболизируются, выделяются почками.

При ингаляции препарата тобрамицин преимущественно остается в дыхательных путях, не проникает через эпителий. Биодоступность тобрамицина зависит от техники ингаляции и состояния дыхательных путей.

Через 10 мин после ингаляции 300 мг препарата средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35–7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. Концентрация колеблется в широких пределах. Через 2 ч после ингаляции концентрация тобрамицина составляет 14% от концентрации через 10 мин.

Средняя сывороточная концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции 300 мг препарата у пациентов с муковисцидозом составляет 0,95 мкг/мл. Спустя 20 нед после начала лечения препаратом средняя концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции равняется 1,05 мкг/мл. Выводится преимущественно с мокротой, незначительная часть— путем клубочковой фильтрации. Т_1/2 тобрамицина из сыворотки— примерно 2 ч.

Препарат применяется в/м и в/в капельно. При в/м введении содержимое флакона растворяют в 3-5 мл 0.5% раствора прокаина или воды для инъекций. При введении в/в капельно разводят в 100-200 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы, вводят в течение 20-60 мин.

Разовая доза для взрослых и детей старше 1 года - 1 мг/кг массы тела, суточная - 3 мг/кг массы тела; максимальная суточная доза - 5 мг/кг массы тела.

Дети от 1 недели до 1 года: 6-7.5 мг/кг/сут, разделенные на 3-4 одинаковые дозы (по 2-2.5 мг/кг каждые 8 ч или 1.5-1.89 мг/кг каждые 6 ч).

Недоношенные или новорожденные до 1 недели жизни: до 4 мг/кг/сут, разделенные на 2 равные дозы каждые 12 ч.

Обычная продолжительность лечения - 7-10 дней. При тяжелых и осложненных инфекциях возможен более длительный курс терапии (под контролем функции почек, состояния слуха и вестибулярного аппарата, т.к. проявление нейротоксичности наиболее вероятно при превышении курса лечения в 10 дней).

При хронической почечной недостаточности и у больных в пожилом возрасте следует уменьшить дозу и увеличить интервалы между введениями. Расчет дозы производится следующим образом: интервал между введениями в часах равен концентрации креатинина в сыворотке крови, умноженному на 8; дозы остаются такими же, как при нормальной функции почек; первоначальная разовая доза препарата аналогична дозе, вводимой больным с нормальной функцией почек, и составляет 1 мг/кг массы тела.

Препарат следует применять местно по 1 капле каждые 4 ч.

При острых инфекциях можно повторять закапывание через каждые 30 мин или 1 ч.

При нетяжелом инфекционном процессе препарат закапывают по 1-2 капли в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (или глаз) каждые 4 ч.

При остром тяжелом инфекционном процессе (эндофтальмит) препарат закапывают в конъюнктивальный мешок каждые 30-60 мин, по мере уменьшения воспаления уменьшают частоту инстилляций.

Ингаляционно около 15 мин, с использованием небулайзера, сидя или стоя в вертикальном положении. Взрослым и детям старше 6 лет по 300 мг 2 раза/сут в течение 28 дней. Интервал между введениями должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч.

После завершения курса делают перерыв на 28 дней и проводят следующий курс по описанной выше схеме.

Данная лекарственная форма препарата не предназначена для в/м и в/в введения.

Ампулу с препаратом открывают и ее содержимое помещают в камеру небулайзера. Перед началом ингаляции необходимо проверить правильность функционирования небулайзера и воздушного компрессора. Ингаляцию продолжают до тех пор, пока не израсходуется весь препарат. Для обеспечения дыхания через рот рекомендуется использовать носовую прищепку. Поток препарата должен быть устойчивым и ровным.

Для правильного проведения ингаляции рекомендуется ознакомиться с инструкцией по эксплуатации небулайзера.

Для в/м и в/в применения: инфекционные заболевания, вызванные чувствительной микрофлорой— инфекции желчевыводящих путей, костей и суставов (в т.ч. остеомиелит), ЦНС (в т.ч. менингит), инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит), органов дыхания (в т.ч. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого), инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги), мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, пиелит, цистит), сепсис, послеоперационные инфекции.

Для ингаляционного применения: инфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой) у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

В офтальмологии: бактериальные инфекции глаза и его придатков, вызванные чувствительной микрофлорой, в т.ч. блефарит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, блефароконъюнктивит, кератит, иридоциклит.

блефарит; конъюнктивит; кератоконъюнктивит; блефароконъюнктивит; кератит; эндофтальмит; дакриоцистит; мейбомит (ячмень); профилактика послеоперационных инфекционных осложнений в офтальмологии.

— инфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa у больных муковисцидозом.

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим аминогликозидам; тяжелая хроническая почечная недостаточность, нарушение функции VIII пары черепных нервов, неврит слухового нерва.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, гипербилирубинемия).

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Co стороны нервной системы: головная боль, нейротоксическое действие (подергивание мышц, парестезии, эпилептические припадки); редко - нервно-мышечная блокада (затруднение дыхания, сонливость, слабость).

Со стороны органов чувств: ототоксичность (частичная или полная двусторонняя глухота, звон, гул или ощущение "заложенности" в ушах), вестибулярные и лабиринтные нарушения (дискоординация, головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (олигурия, цилиндрурия, протеинурия, значительное увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, полиурия; появление признаков почечной недостаточности - повышение концентрации креатинина и азота мочевины, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота).

Аллергические реакции: кожный зуд, гиперемия кожи, сыпь, лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия.

Лабораторные показатели: гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия.

Аллергические реакции: в 15% случаев - жжение, парестезии, зуд конъюнктивы; в 1-5% случаев - гиперемия слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела в глазу, слезотечение; <1% случаев - блефарит, кератит, отек век, боль в глазу, хемоз, отложение кристаллов, изъязвление роговицы.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, были изменения голоса и шум в ушах. Данные явления имели временный характер и исчезали после прекращения терапии препаратом. Шум в ушах не связан со слуховыми нарушениями и не усиливается при проведении повторных курсов терапии препаратом.

Частота встречаемости нежелательных явлений при применении Тобрамицин оценивалась следующим образом: иногда - от ≥ 0.1% до < 1%, редко - от ≥ 0.01 % до < 0.1%, очень редко - < 0.01 %.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы слизистой ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение; очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: иногда - изменение голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, увеличение количества мокроты, кровохарканье, ухудшение показателей функции внешнего дыхания, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит.

Со стороны органов чувств: возможна ототоксичность (часто - звон, гул в ушах); очень редко - боль в ушах; отдельные случаи частичной или полной потери слуха), вестибулярные и лабиринтные нарушения (очень редко - нарушения координации, редко - головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость); редко - искажение вкуса.

Со стороны организма в целом: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Дерматологические реакции: редко - сыпь.

Такие признаки, как изменение цвета мокроты, инфекции дыхательных путей, миалгия, носовые полипы и средний отит, являются симптомами муковисцидоза, однако взаимосвязь между применением препарата и возникновением этих явлений исключить нельзя.

При применении препарата не отмечалось нефротоксического действия.

У пациентов, которым проводилась длительная предшествующая терапия аминогликозидами, а также у пациентов, получающих сопутствующую в/в терапию аминогликозидами, были зарегистрированы несколько случаев потери слуха.

С парентеральной терапией аминогликозидами связаны такие побочные эффекты, как ототоксичность и нефротоксичность.

Симптомы: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, слуховые и вестибулярные нарушения, нервно-мышечная блокада, паралич дыхательной мускулатуры; в офтальмологии— сильное слезотечение, зуд, покраснение или отечность глаз или век, точечный кератит.

Лечение: обеспечение адекватной вентиляции и оксигенации, гидратации (выделение мочи не менее 3–5мл/кг/ч) под контролем баланса жидкости, клиренса креатинина, уровня тобрамицина в плазме (необходимо проводить тщательный мониторинг плазменной концентрации до достижения уровня менее 2 мкг/мл); проведение гемодиализа (у пациентов с T_1/2 более 2 ч или нарушением почечной функции). Специфический антидот неизвестен.

Если требуется применение тобрамицина при угрожающих жизни состояниях или для лечения тяжелых заболеваний у беременных женщин в случае неэффективности других ЛС, необходимо сопоставлять пользу для матери и потенциальный риск для плода, т.к. тобрамицин вызывает полную необратимую двухстороннюю врожденную глухоту и накапливается в почках плода.

Категория действия на плод по FDA— D (для инъекционных и ингаляционных форм).

Категория действия на плод по FDA— B (для офтальмологических форм).

При необходимости применения тобрамицина во время лактации следует прекратить грудное вскармливание (из-за возможности проявления ототоксичности и нефротоксичности у новорожденного).

Повышает нейро-, ото- и нефротоксичность других препаратов. Вероятность проявления ототоксичности увеличивается на фоне петлевых диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота). Усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов. Снижает эффект антимиастенических средств. В/в введение индометацина снижает почечный клиренс тобрамицина, повышая концентрацию в крови и увеличивая T_1/2 (может потребоваться коррекция режима дозирования). Метоксифлуран увеличивает риск развития побочных эффектов. ЛС для ингаляционной общей анестезии (галогенсодержащие углеводороды), наркотические анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами в качестве антикоагулянтов, ЛС, блокирующие нервно-мышечную передачу, усиливают нервно-мышечную блокаду. В случае одновременного назначения тобрамицина местно и аминогликозидных антибиотиков системно возможно усиление побочных эффектов системного характера.