Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Тофацитиниб

Тофацитиниб - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Тофацитиниб - Medzai.net
Международное наименование:
TOFACITINIB
Регистрационный номер CAS:
477600-75-2
Брутто-формула:
C16H20N6O
Номенклатура ИЮПАК:
3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidyl]-3-oxo-propanenitrile

3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidinyl]-3-oxopropanenitrile

Поделиться в соц. сетях:

Тофацитиниб - Химические соединения

Тофацитиниб
Международное наименование:
TOFACITINIB
Регистрационный номер CAS:
477600-75-2
Брутто-формула:
C16H20N6O
Номенклатура ИЮПАК:

3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidyl]-3-oxo-propanenitrile

3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidinyl]-3-oxopropanenitrile

TOFACITINIB CITRATE
Регистрационный номер CAS:
540737-29-9
Брутто-формула:
C16H20N6O.C6H8O7
DESMETHYLTOFACITINIB
Регистрационный номер CAS:
1527525-58-1
Брутто-формула:
C15H18N6O

Тофацитиниб - в фармакопеях следующих стран:

Фармакопея Японии
tofacitinib citrate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Тофацитиниб
Фармакопея США
tofacitinib
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
tofacitinibum
Фармакопея Китая
托法替布
Фармакопея Франции
citrate de tofacitinib
- DCF (Dénominations Communes Françaises)


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Тофацитиниб

  • таб. покр. плен. обол.
  • таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакодинамика

Селективный иммунодепрессант. Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4,-7,-9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Тофацитиниб при приеме внутрь

Всасывание и распределение
Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (Cmax достигается в течение 0.5-1 ч), быстрым выведением (T1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Css достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза/сут.
Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями AUC, тогда как Cmax в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.
Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α1-кислым гликопротеином.
В равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.
Метаболизм и выведение
Выведение тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% - экскрецией почками в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченого радиоактивным изотопом тофацитиниба более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% от общей радиоактивности). Предполагается, что все метаболиты, которые обнаруживаются у животных, оказывают ≤10% потенциальное ингибирование JAK1/3. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.
Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом
Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.
У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.
У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.
Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5%) AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.
Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и Vd, что приводит к достижению более высокой Cmax и более низкой Cmin в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (% коэффициент вариабельности) показателя AUC для тофацитиниба составляет около 27%.
Фармакокинетика у пациентов с активным псориатическим артритом
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с активным псориатическим артритом показал, что системное воздействие (AUC) тофацитиниба при экстремальных значениях массы тела [(61 кг, 109 кг) (10 и 90 процентиль в наборе данных популяции пациентов)] было аналогично таковому у пациентов с массой тела 83.3 кг.
У пожилых пациентов в возрасте 80 лет, согласно оценкам, значение AUC было на 10% выше, чем у пациентов со средним возрастом 50 лет.
У женщин значение AUC, по оценкам, была на 5% ниже, чем у мужчин.
Имеющиеся данные также показали, что какие-либо существенные различия в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной рас отсутствуют.
Изменчивость у разных пациентов (процентный коэффициент вариации) значений AUC для препарата Тофацитиниб, по оценкам, составляет около 32%.
Фармакокинетика у пациентов с псориазом
Было установлено, что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26.7 л/ч) приблизительно на 45% выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18.4 л/ч). Это соответствует тому, что AUC тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляет приблизительно 28%.
Масса тела не влияет на клиренс тофацитиниба, в то время как Vd повышается при увеличении массы тела. Это приводит к тому, что у пациентов с более низкой массой тела средняя Css тофацитиниба соответствует таковой у пациентов с более высокой массой тела, Cmax тофацитиниба выше, а Cmin ниже, чем у пациентов с более высокой массой тела. Однако такое различие не учитывается как клинически значимое.
Не было отмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (КК) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы, этнической принадлежности и тяжести основного заболевания.
Фармакокинетика у пациентов с активным язвенным колитом
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с язвенным колитом не выявил клинически значимых изменений уровня воздействия тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности.
Воздействие у женщин было на 15% выше, чем у мужчин, а также воздействие у пациентов азиатской расы было на 7.3% выше, чем у пациентов других рас.
Наблюдалась зависимость между массой тела и Vd, приводящая к более высокой Сmах и более низкой Cmin концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Тем не менее, это различие не считается клинически значимым.
По оценкам, вариабельность значений AUC тофацитиниба между пациентами с язвенным колитом (коэффициент вариации в %) составляет приблизительно 23% и 25% при приеме препарата в дозе 5 мг 2 раза/сут и в дозе 10 мг 2 раза/сут соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37%, 43% и 123% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3% и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами HBV или HCV не изучались.
Исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.

Дозировка

Дозировка - Тофацитиниб при приеме внутрь
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.
Ревматоидный артрит
Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.
Рекомендуемая доза составляет 5 мг 2 раза/сут. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза/сут, в зависимости от клинического ответа на терапию.
Псориатический артрит
Рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 2 раза/сут в комбинации со стандартными синтетическими БМАРП (ссБМАРП).
Бляшечный псориаз
Рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб для лечения бляшечного псориаза умеренной или тяжелой степени составляет 10 мг 2 раза/сут.
Язвенный колит
Рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом составляет 10 мг 2 раза/сут для индукционной терапии в течение не менее 8 недель и 5 мг 2 раза/сут для поддерживающей терапии.
Индукционную терапию прекращают у пациентов, не достигших терапевтического эффекта к неделе 16.
Для рефрактерных пациентов, таких как пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию ингибитором ФНО, следует рассмотреть вопрос о продолжении лечения с применением дозы 10 мг 2 раза/сут.
Пациенты, для которых не сохранился терапевтический эффект препарата Тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза/сут, он может быть достигнут с помощью приема препарата Тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза/сут.
Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями
Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая нейтропению и анемию (таблицы 1, 2 и 3).
Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мкл и/или с уровнем гемоглобина менее 90 г/л. Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500/мкл.
Таблица 1. Коррекция дозы при лимфопении
Сниженное число лимфоцитов
Результат анализа (клеток/мкл) Рекомендации
Число лимфоцитов ≥500 Без изменений
Число лимфоцитов <500 (подтверждено повторным анализом) Прекращение лечения
Таблица 2. Коррекция дозы при нейтропении
Низкое значение АЧН
Лабораторное значение (клеток/мкл) Рекомендации
АЧН >1000 Доза остается на прежнем уровне.
АЧН 500-1000 При стойком снижении в этом диапазоне, следует снизить дозу или отменить прием до достижения АЧН более 1000 клеток/мкл.Для пациентов, получающих Тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза/сут, приостановить прием препарата. При АЧН более 1000 возобновить прием препарата Тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза/сут.Для пациентов, получающих Тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза/сут, уменьшить дозу препарата до 5 мг 2 раза/сут.При АЧН более 1000 увеличить дозу препарата Тофацитиниб до 10 мг 2 раза/сут, основываясь на клиническом ответе на лечение.
АЧН <500 (подтверждено при повторной оценке) Отменить терапию.
Таблица 3. Коррекция дозы при анемии
Низкий уровень гемоглобина
Лабораторное значение (г/л) Рекомендации
≥90 и снижение менее чем на 20 г/л Доза остается на прежнем уровне.
<80 или снижение на 20 г/л и более (подтверждено при повторной оценке) Следует прекратить применение препарата Тофацитиниб до нормализации уровня гемоглобина.
Особые категории пациентов
Нарушение функции почек
Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Тофацитиниб 5 мг 2 раза/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 2 раза/сут. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Доза препарата Тофацитиниб не должна превышать 5 мг 1 раз/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).
Псориатический артрит
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 1 раз/сут для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).
Бляшечный псориаз
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени доза препарата Тофацитиниб не должна превышать 5 мг 2 раза/сут (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).
Язвенный колит
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 2 раза/сут, если при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 10 мг 2 раза/сут; рекомендуемая доза составляет 5 мг 1 раз/сут, если бы при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 5 мг 2 раза/сут.
Нарушение функции печени
Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Тофацитиниб 5 мг 2 раза/сут у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени рекомендуемая доза составляет 5 мг 1 раз/сут. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Тофацитиниб у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Доза препарата Тофацитиниб не должна превышать 5 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени средней степени.
Псориатический артрит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофацитиниб не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени.
Бляшечный псориаз
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофацитиниб не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени доза препарата Тофацитиниб не должна превышать 5 мг 2 раза/сут.
Язвенный колит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофацитиниб не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 2 раза/сут, если при нормальной функции печени назначают 10 мг 2 раза/сут; рекомендуемая доза составляет 5 мг 1 раз/сут, если при нормальной функции печени назначают 5 мг 2 раза/сут.
Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 и CYP2C19
Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Тофацитиниб 5 мг 2 раза/сут у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 1 раз/сут. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Тофацитиниб не должна превышать 5 мг 1 раз/сут. У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Тофацитиниб не должна превышать 5 мг 1 раз/сут.
Псориатический артрит
Для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол), рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 2 раза/сут. Для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Тофацитиниб составляет 5 мг 1 раз/сут.
Бляшечный псориаз
Доза препарата Тофацитиниб не должна превышать 5 мг 2 раза/сут для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Тофацитиниб не должна превышать 5 мг 2 раза/сут.
Язвенный колит
Для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), дозу препарата Тофацитиниб следует уменьшить до 5 мг 2 раза/сут, если пациент принимает 10 мг 2 раза/сут. Если пациент принимает препарат в дозе 5 мг 2 раза/сут, дозу следует уменьшить до 5 мг 1 раз/сут.
Одновременное применение с индукторами CYP3A4
Одновременное применение препарата Тофацитиниб и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности, поэтому такая комбинация препаратов не рекомендуется.
Бляшечный псориаз у пациентов японской и корейской национальностей
У пациентов данной категории повышен риск развития опоясывающего герпеса. Следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 5 мг 2 раза/сут.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Показания к применению

Показания к применению - Тофацитиниб при системном применении
Умеренный или тяжелый активный ревматоидный артрит у взрослых с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

Противопоказания

Тяжелое нарушение функции печени; инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции); КК менее 40 мл/мин; одновременное применение живых вакцин; одновременное применение с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы ФНО, антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус (во избежание усиления иммуносупрессии и риска развития инфекций); тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тофацитинибу.

Побочные действия

Побочные действия - Тофацитиниб при системном применении

Инфекции и паразитарные инвазии: очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; нечастое - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия; нечасто - стеатоз печени.
Со стороны обмена веществ: часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - парестезия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
Со стороны системы гемостаза: часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.
Лабораторные и инструментальные показатели: часто - повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТП, нарушение функциональных проб печени.
Прочие: часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

Передозировка

Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует. Лечение - симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.
Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95 % от введенной дозы выводится в течение 24 ч.

Беременность и Лактация

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и Cmax тофацитиниба на 103% и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и Cmax тофацитиниба на 79% и 27% соответственно.
При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и Cmax тофацитиниба на 84% и 74% соответственно.
Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.
Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает Cmax тофацитиниба на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает Cmax тофацитиниба на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.
Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих Cssmax, которая достигается при применении в рекомендуемых терапевтических дозах, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.
Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз/нед. снижало показатели AUC и Cmax метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата. При этом фармакокинетика тофацитиниба не менялась.

Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019