Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Трабектедин

Трабектедин - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Трабектедин - Medzai.net
Международное наименование:
TRABECTEDIN
Регистрационный номер CAS:
114899-77-3
Брутто-формула:
C39H43N3O11S

Поделиться в соц. сетях:

Трабектедин - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
trabectedin
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
trabectédine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
trabectedin
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Трабектедин
Фармакопея США
trabectedin
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
trabectedinum
Фармакопея Китая
曲贝替定


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Трабектедин

  • порошок д/пригот. р-ра д/инфузий

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство. Представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Трабектедин при приеме внутрь

Уровень системного воздействия трабектедина после введения путем 24-часовой внутривенной инфузий с постоянной скоростью пропорционален введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с T1/2 в терминальной фазе выведения 180 ч. При введении 1 раз в 3 недели накопления активного вещества в плазме крови не выявлено.
Трабектедин имеет большой Vd (> 5000 л), что согласуется с широким распределением по периферическим тканям.
Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.
Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях метаболизируется путем окисления при участии в основном изофермента CYP3А4, однако нельзя исключить роль других ферментов этой системы в метаболизме трабектедина.
В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1%. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/час, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Значения клиренса трабектедина в плазме крови варьируют от 28% до 51%.

Дозировка

Дозировка - Трабектедин при приеме внутрь
Вводят в виде 24-часовой в/в инфузии предпочтительно через центральный венозный катетер.
Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, при необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства.
Рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м2 с интервалом в 3 недели.
Трабектедин можно вводить только при следующих лабораторных показателях: абсолютном содержании нейтрофилов > 1500/мкл; количестве тромбоцитов > 100 000/ мкл; уровне гемоглобина > 9 г/дл; уровне билирубина, не превышающем ВГН; уровне ЩФ, не превышающем более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы); при уровнях АЛТ и ACT не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН; при содержании альбумина > 25 г/л; КК > 30 мл/мин; уровне КФК не превышающем более чем в 2.5 раза ВГН.
Повторные инфузии также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени.
Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
В течение первых двух 3-недельных циклов следует еженедельно контролировать уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.
При следующей инфузии дозу снижают до 1.2 мг/м2 при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений: нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией; тромбоцитопения < 25 000/мкл; повышение уровня билирубина выше ВГН и/или ЩФ более чем в 2.5 выше ВГН; повышение уровня ACT или АЛТ более чем в 2.5 выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла; любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).
После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2. Если требуется дальнейшее снижение дозы, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Показания к применению

Показания к применению - Трабектедин при системном применении
Лечение распространенной саркомы мягких тканей у пациентов, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном в отношении липосаркомы и лейомиосаркомы.

Противопоказания

Активная тяжелая или неконтролируемая инфекция, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к трабектедину.

Побочные действия

Побочные действия - Трабектедин при системном применении

Наиболее часто: тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ.
Летальный исход в результате побочных реакций наблюдался у 1.9% пациентов и наступал обычно в результате комбинации побочных реакций, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; в некоторых случаях наблюдался сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, стоматит, боль в животе, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гипербилирубинемия, желтуха, гепатомегалия, боли в области печени. Смертность вследствие поражения печени не превышала 1%.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, извращение вкуса, периферическая сенсорная невропатия/парестезии, головокружение, бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, приливы.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.
Дерматологические реакции: алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в пояснице, повышение уровня КФК, повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом.
Со стороны обмена веществ: повышение уровня альбумина в крови, обезвоживание, гипокалиемия, периферические отеки, снижение массы тела.
Прочие: слабость, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций, реакции в месте введения, повышение уровня креатинина в крови.

Передозировка

Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены.
Симптомы: основной ожидаемой токсичностью являются желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.
Лечение: в настоящее время специфического антидота для трабектедина нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Беременность и Лактация

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, одновременное применение потенциальных ингибиторов этого изофермента, например, кетоконазола, флуконазола, ритонавира, кларитромицина или апрепитанта, может повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19 % при одновременном применении с дексаметазоном. Применение индукторов изофермента CYP3A4, например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может еще больше увеличивать клиренс трабектедина.
Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлена. Следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов Р-гликопротеина.
Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.
Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м2 при применении трабектедина в дозе 1,1 мг/м2 по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином.
Следует избегать совместного применения трабектедина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможность уменьшения дозы трабектедина.
При одновременном применении трабектедина с фенитоином возможно уменьшение абсорбции фенитоина, что приводит к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином.
Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с живыми ослабленными вакцинами. Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.
В период лечения трабектедином пациенты должны избегать употребления алкоголя из-за гепатотоксичности.

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019