Трастузумаб эмтанзин

Комплексный препарат, активирующий антителозависимую цитотоксичность в опухолевых клетках при раке молочной железы человека, сопровождающемся гиперэкспрессией рецепторов эпидермального роста 2-го типа (HER2).

Трастузумаб

Гуманизированное моноклональное антитело, оказывает цитостатическое действие в отношении клеток, экспрессирующих трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов эпидермального роста 2-го типа (HER2).

Обладает высоким сродством к рецепторам эпидермального фактора роста, который представляет собой трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I-го типа. Рецептор эпидермального фактора роста стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток и экспрессируется на опухолевых клетках.

Связывается с лиганд-связывающим доменом эпителиального фактора роста, в результате чего ингибирует процессы аутофосфорилирования, индуцированные трансмембранными гликопротеинами из семейства рецепторов тирозинкиназ 1-го типа, что приводит к ингибированию клеточного роста, уменьшению продукции фактора роста эндотелия сосудов, интерлейкина-8, а также к индукции апоптоза.

Производное мейтанзина

Высвобождается после протеолитической деградации трастузумаба эмтанзина в лизосомах опухолевых клеток, что определяет селективную цитотоксичность препарата в отношении клеток с гиперэкспрессией HER2. Ингибирует полимеризацию тубулина, блокируя клеточный цикл в фазе G2М, что приводит к апоптозу.

Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Средняя С_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови составляет 83.4 (±16.5) мкг/мл при в/в введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. После в/в введения V_d трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы.

После многократного в/в введения каждые 3 недели кумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина Р.

После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0.68 л/сут, T_1/2 - приблизительно 4 сут.

У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях - Response Evaluation Criteriain Solid Tumors), исходная концентрация "отщепленного" внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность ACT в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени - с мочой.

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Трастузумаб эмтанзин отдельно не изучалось.

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.

Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа КК не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин), ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушение функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3.6 мг/кг препарата Трастузумаб эмтанзин пациентам с метастатическим HER 2- положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс А по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1.5×ВГН и/или АЛТ или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени.

Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и cопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.

Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1 цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38% и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Во время 3 цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Исследования препарата Трастузумаб эмтанзин у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились.

Внутривенно инфузионно по 3,6 мг/кг 1 раз в 3 недели в течение 1 часа, при использовании дозы свыше 1 г - в течение 1,5 часов.

Высшая суточная доза: 3,6 мг/кг.

Высшая разовая доза: 3,6 мг/кг.

Применяется для лечения метастатического рака молочной железы. Используется в качестве монотерапии после предшествующей химиотерапии таксанами в сочетании с трастузумабом или при прогрессировании заболевания в течение 6 месяцев после проведения адъювантного лечения, а также у пациенток с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-положительным раком молочной железы.

Интерстициальный пневмонит, узловая регенеративная гиперплазия печени, тяжелая сердечная (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), печеночная и почечная недостаточность, индивидуальная непереносимость, детский возраст до 18 лет.

Центральная и периферическая нервная система: астения, головная боль, бессонница, головокружение, периферическая нейропатия, когнитивные нарушения.

Кроветворная система: тромбоцитопения.

Сердечно-сосудистая система: дисфункция левого желудочка, носовое кровотечение, артериальная гипертензия.

Дыхательная система: одышка, кашель, редко пневмонит.

Пищеварительная система: стоматит, тошнота, диарея, запор, боли в животе, рвота, кровоточивость десен.

Костно-мышечная система: артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: акнеподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, гирсутизм, паронихия, гипертрихоз, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, нарушение структуры ногтей.

Органы чувств: сухость глаз, конъюнктивит, раздражение и гиперемия глаз, затуманивание зрения.

Мочевыводящая система: инфекции мочевыводящих путей.

Аллергические реакции.

Тромбоцитопения, диарея, дегидратация, усиление кожных реакций.

Лечение симптоматическое.

Рекомендации по FDA - категория Х. Противопоказан при беременности. Противопоказано кормление грудью во время лечения, а также в течение 7 месяцев после окончания химиотерапии.

Противопоказано одновременное применение с кальция фолинатом, иринотеканом, фторурацилом (усиление токсичности).