Фармакодинамика
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы. Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF, приводящих к замене аминокислоты валин в положении 600, происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.
Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Вемурафениб при приеме внутрь
Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза/сут. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.
При приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут медиана времени до достижения Сmax составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут наблюдается кумуляция, которая характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC0-8 ч и Cmax (±стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22.1± 12.7 мкг×ч/мл и 4.1 ±2.3 мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, Cmax на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с Cmax в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC0-8ч и Cmax составили 380.2±143.6 мкг×ч/мл и 56.7±21.8 мкг/мл соответственно.
Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели Cmax и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2.5 и 4.7 раза соответственно. Медиана Тmax увеличивалась с 4 ч до 8 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи.
Связывание с белками плазмы крови высокое - более 99%. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится через кишечник, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено.
Дозировка
Дозировка - Вемурафениб при приеме внутрь
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
Лечение препаратом Зелбораф следует проводить под наблюдением онколога.
Перед применением препарата Вемурафениб следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.
Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Зелбораф можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.
Продолжительность приема препарата
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф следует приостановить или прекратить (см. Таблицы 1 и 2).
Пропущенные дозы
Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза/сут, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.
Рвота
В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.
Изменение дозы
При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с ЧСС (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф (см. Таблицы 1 и 2).
Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза/сут.
При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.
Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений
| Степень тяжести нежелательных явлений* | Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф в ходе текущего периода лечения | Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф при возобновлении лечения |
| Степень 1 или степень 2 (переносимая) | Прием без изменений. | Не применимо. |
| Степень 2 (непереносимая) или степень 3 | | |
| Первое проявление любых нежелательных явлений** 2 или 3 степени тяжести | Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. | Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. |
| Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии | Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. | Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. |
| Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы | Прекратить прием препарата. | Не применимо. |
| Степень 4 | | |
| Первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести | Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. | Снизить дозу до 480 мг 2 раза/сут |
| Второе проявление любых побочных реакций 4 степени тяжести после 1-го снижения дозы | Прекратить прием препарата. | Не применимо. |
* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.
** Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.
При применении препарата Зелбораф наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc может потребоваться проведение мониторинга.
Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT
| Значение QTc | Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф |
| QTc >500 мс до начала терапии | Прием препарата не рекомендуется. |
| QTc >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс | Прием препарата необходимо прекратить. |
| Первое выявлениеQTc >500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее | Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс.Мониторирование.Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. |
| Второе выявлениеQTc >500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее | Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс.Мониторирование.Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. |
| Третье выявлениеQTс >500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее | Прекратить прием препарата. |
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Безопасность и эффективность препарата Зелбораф у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.
Показания к применению
Показания к применению - Вемурафениб при системном применении
Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600 у взрослых пациентов - в виде монотерапии.
Противопоказания
Почечная недостаточность тяжелой степени; тяжелая степень печеночной недостаточности; не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния); синдром удлиненного интервала QT; корригированный интервал QT (QTc)>500 мс до начала терапии; прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к вемурафенибу.
Побочные действия
Побочные действия - Вемурафениб при системном применении
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто - базальноклеточный рак, новый очаг первичной меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.
Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия), периферическая невропатия; часто - паралич лицевого нерва, головокружение.
Со стороны органа зрения: часто - увеит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.
Со стороны сосудов: нечасто - васкулит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто - узловатая эритема, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности ГГТ (3 или 4 степени тяжести); часто - повышение активности АЛТ (3 степени тяжести), ЩФ (3 степени тяжести), повышение концентрации билирубина (3 степени тяжести); нечасто - повышение активности ACT (3 или 4 степени тяжести).
Прочие: очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.
Беременность и Лактация
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вемурафенибом и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема. Вемурафениб способен уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб способен уменьшать биодоступность лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.
Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3A4, не рекомендуется, т.к. вемурафениб может изменять их концентрацию. Если совместного применения избежать невозможно, то необходимо предусмотреть снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2.
Совместное применение с вемурафенибом увеличивает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) в среднем в 2.6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%).
AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6. В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.
Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг MHO в случае применения вемурафениба в сочетании с варфарином.
В исследовании in vitro вемурафениб ингибировал изофермент CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен.
Во избежание взаимодействия с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.
В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).
В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-гликопротеина и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб). Нельзя исключить возможное увеличение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина, при одновременном применении с вемурафенибом (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин). Следует избегать одновременного применения вемурафениба и с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения биодоступности вемурафениба.
Русский
Français
