Фармакодинамика
Противоопухолевое средство, производное винкалкалоида. Винфлунин связывается с тубулином в или около мест связывания винкалкалоидов, ингибируя их полимеризацию в микротрубочки, что приводит к подавлению непрерывного процесса, разрушению микротубулярной динамики, остановке митоза и к апопотозу. В исследованиях in vivo винфлунин проявляет значительную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра человеческих ксенотрансплантатов у мышей, увеличивает выживаемость животных и ингибирует рост опухоли.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Винфлунин при парентеральном введении
Винфлунин демонстрирует линейную фармакокинетику при назначении в стандартных дозировках (от 30 мг/м2 до 400 мг/м2).
Экспозиция винфлунина в крови - AUC значимо коррелирует со степенью тяжести лейкопении, нейтропеиии и выраженностью астенизации пациента.
Распределение
Винфлунин умеренно связывается с белками плазмы крови (67,2±1,1%), соотношение концентраций между плазмой и общим объемом крови составляет 0,8±0,12. Связь с белками осуществляется, главным образом, с линопротеинами высокой плотности и сывороточным альбумином, не достигает насыщения в диапазоне терапевтических концентраций препарата. Взаимодействие с альфа-1-кислым гликопротеином и тромбоцитами несущественно (<5%).
Предельный объем распределения составляет 2422 ± 676 л (около 35 л/кг), что подтверждает широкое распределение препарата в тканях.
Метаболизм
Основным активным метаболитом в крови является 4-О-деацетилвинфлунин, образующийся в результате действия различных эстераз. Все другие идентифицированные метаболиты образуются под воздействием изофермента цитохром CYP3A4.
Выведение
T1/2 винфлунина равен 40 ч.
Образование и выведение метаболита 4-О-деацетилвинфлунина происходит медленнее, его T1/2 составляет приблизительно 120 ч. Выделение винфлунина и его метаболитов происходит с калом (2/3) и мочой (1/3).
Дозировка
Дозировка - Винфлунин при парентеральном введении
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
Внутривенно.
Рекомендованная доза составляет 320 мг/м2 винфлунина в виде двадцатиминутной внутривенной инфузин 1 раз в 3 недели.
При оценке общего состояния по шкале WHO/ECOG 0 или 1, и после предварительного облучения области таза, лечение следует начинать с дозы 280 мг/м2. При отсутствии гематологической токсичности в течение первого цикла, требующей отсрочки лечения или уменьшения дозы, дозу необходимо увеличивать до 320 мг/м2 для последующих циклов (1 раз в 3 недели).
1.Временное приостановление или прекращение лечения в случае проявления токсичности
| Виды токсичности | День планируемой инфузии |
| Нейтропения (ANC* < 1,000 клеток/мкл) или Тромбоцитопения (тромбоцитов < 100,000 клеток/мкл) | - Приостановление лечения до восстановления (ANC > 1,000 клеток/мкл и тромбоцитов > 100,000 клеток/мкл), при необходимости корректировать дозу (см. таблицу 2);- Прекращение лечения, если показатели не пришли в норму в течение 2-х недель |
| Токсичность 2-4 степени | - Приостановление лечения до проявления токсичности 1-2 степени, при необходимости корректировать дозу (см. таблицу 2); - Прекращение лечения, если снижение степени токсичности не произошло в течение 2-х недель |
| Ишемия миокарда у пациентов, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда или стенокардию | - Прекращение лечения |
*ANC - абсолютное число нейтрофллов
2. Коррекция дозы в случае проявления токсичности:
| Виды токсичности | Режим дозирования |
| (NCI CTC v. 2.0)* | Начальная доза 320 мг/м2 | Начальная доза 280 мг/м2 |
| первый эпизод токсичности | второй последующий эпизод токсичности | третий последующий эпизод токсичности | первый эпизод токсичности | второй последующий эпизод токсичности |
| Нейтропения 4 степени (ANC<500 клеток/мкл >7 дней) | 280 мг/м2 | 250 мг/м2 | прекращение лечения | 250 мг/м2 | прекращение лечения |
| Фебрильная нейтропения (ANC<1,000 клеток/мкл и температура тела >38,5°С) |
| Мукозит или запор 2 степени продолжительностью более 5 дней или 3-4 степени любой продолжительности |
| Любая другая токсичность 3 или 4 степени (кроме тошноты или рвоты 3 степени) |
*Национальный институт исследования рака, Общий критерий токсичности (NCI-CTC).
Пациенты с нарушением функции печени
Рекомендуется использовать следующие дозы:
у пациентов с протромбиновым индексом более 70% и одним из следующих показателей:
концентрация общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5 раза; и/или активность трансаминаз превышает ВГН от 1,5 до 2,5 раз; и/или активность гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) превышает ВГН не более чем в 5 раз - коррекция дозы не требуется (рекомендованная доза винфлунина составляет 320 мг/м
2 - 1 раз в 3 недели);
у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом > 60% и концентрацией общего билирубина, превышающим ВГН от 1,5 до 3 раз;
и/или с активностью трансаминаз, превышающей ВГН; и/или активностью ГГТ, превышающей ВГН в 5 раз - рекомендованная доза винфлунина составляет 250 мг/м
2 (1 раз в 3 недели);
у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом ≥ 50%;
и если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза; и активность трансаминаз и ГГТ превышает ВГН - рекомендованная доза винфлунина составляет 200 мг/м
2 (1 раз в 3 недели).
У пациентов с печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд-Пью с протромбиновым индексом < 50% либо с концентрацией билирубина, превышающей ВГН в 5 раз, или с активностью трансаминаз, превышающей ВГН в 6 раз, или с активностью ГГТ, превышающей ВГН в 15 раз, исследование винфлунина не проводилось.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях у пациентов с КК > 60 мл/мин использовались стандартные дозы.
Для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (КК 40-60 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 280 мг/м2 (1 раз в 3 недели);
Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 20-40 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 250 мг/м2 (1 раз в 3 недели).
Пожилые пациенты (старше 75 пет)
Для пациентов от 75 до 80 лет рекомендуемая доза составляет 280 мг/м2 (1 раз в 3 недели).
Для пациентов от 80 лет и старше рекомендуемая доза составляет 250 мг/м2 (1 раз в 3 недели).
Для последующих циклов лечения доза должна быть скорректировала в зависимости от токсичности.
3. Коррекция дозы в случае проявления токсичности у пациентов с нарушениями функции почек или у пожилых пациентов
| Виды токсичности | Режим дозирования |
| (NCI CTC v. 2.0)* | Начальная доза 280 мг/м2 | Начальная доза 250 мг/м2 |
| первый эпизод токсичности | второй последующий эпизод токсичности | первый эпизод токсичности | второй последующий эпизод токсичности |
| Нейтропения 4 степени (ANC<500 клеток/мкл >7 дней) | 250 мг/м2 | прекращение лечения | 225 мг/м2 | прекращение лечения |
| Фебрильная нейтропения (ANC<1,000 клеток/мкл и температура тела >38,5°С) |
| Мукозит или запор 2 степени продолжительностью более 5 дней или 3-4 степени любой продолжительности |
| Любая другая токсичность 3 или 4 степени (кроме тошноты или рвоты 3 степени) |
*Национальный институт исследования рака, Общий критерий токсичности (NCI-CTC).
Применение в педиатрии
Нет опыта применения препарата Винфлунин у детей.
Разведение концентрата
Для разведения концентрата используют 0,9 % инфузионный раствор натрия хлорида либо 5 % инфузионный раствор глюкозы. Объем концентрата, соответствующий рассчитанной дозе винфлунина, разводят в 100 мл растворителя в инфузионном мешке.
Приготовленный раствор необходимо защищать от воздействия света до начала процедуры введения.
Метод введения
в инфузионной системе два инфузионных мешка:
№1: 500 мл инфузионный мешок с 0,9 % инфузионным раствором натрия хлорида или 5 % инфузионным раствором глюкозы;
№2: 100 мл инфузионный мешок с приготовленным раствором препарата Винфлунин;
необходимо обеспечить венозный доступ в области вены верхней части предплечья или центральной вены руки, следует избегать введения препарата в вену тыльной части руки и в вены, расположенные близко к суставам; инфузию начинают с введения 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы; инфузию препарата Винфлунин проводят в течение 20 минут; во время проведения инфузии необходимо часто проверять проходимость венозного протока и тщательно соблюдать меры по предотвращению экстравазации; после введения раствора препарата Винфлунин, вводят оставшиеся 250 мл 0,9 % инфузионного раствора натрия хлорида или 5 % инфузионного раствора глюкозы (скорость потока 300 мл/ч).
Показания к применению
Показания к применению - Винфлунин при системном применении
В качестве монотерапии для лечения прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномы (переходно-клеточный рак) мочевого пузыря при неэффективности предшествующей химиотерапии препаратами платины.
Эффективность и безопасность винфлунина не изучена у пациентов с показателем общего состояния ≥2 (по шкале оценки общего состояния WHO/ECOG).
Противопоказания
Тяжелая инфекция, перенесенная в течение предшествующих 2 недель; исходное значение АЧН < 1500/мкл перед первой инфузией, исходное значение АЧН < 1000/мкл перед последующими инфузиями; количество тромбоцитов < 100 000/мкл; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к винфлунину и другим винкалкалоидам.
Побочные действия
Побочные действия - Винфлунин при системном применении
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1,000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Побочные эффекты у пациентов с переходно-клеточным раком мочевого пузыря
Инфекции: часто – инфекции, связанные с нейтропенией; нечасто – вирусные, бактериальные, грибковые инфекции.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ: очень часто – гипонатриемия, анорексия, уменьшение массы тела; часто – дегидратация; нечасто – увеличение массы тела.
Со стороны нервной системы: часто – периферическая сенсорная невропатия, бессонница, синкопе, головная боль, головокружение, головная боль, дисгевзия, невралгия, невропатия; нечасто – периферическая моторная невропатия; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны органов чувств: часто – боль в ушах; нечасто – нарушения зрения, вертиго, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, артериальная гипертензия, венозный тромбоз, артериальная гипотензия; нечасто – ишемия миокарда, инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, кашель; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, фаринго-ларингеальная боль.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – запор, боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, диарея; часто - илеус, дисфагия, диспепсия; нечасто – одинофагия, желудочные нарушения, эзофагит, нарушения состояния языка, повышение активности трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – сыпь, крапивница, зуд, гипергидроз; нечасто – сухость кожи, эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия; часто – мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях, боль в костях, мышечно-скелетная боль.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – почечная недостаточность.
Общие реакции: очень часто – астения, слабость, пирексия; часто – боли в грудной клетке, озноб, боль, отеки.
Прочие: частота неизвестна - боль в опухоли.
Побочные эффекты при применении по всем показаниям
Со стороны системы кроветворения: 50.2% - нейтропения 3-4 степени; 10.4% - тяжелая анемия; 3.5% - тромбоцитопения; 5.3% - фебрильная нейтропения (АЧН < 1000/мкл, лихорадка до 38.5°C неизвестной этиологии); 3.3% - инфекция при 3-4 степени нейтропении.
Со стороны пищеварительной системы: 12% - тяжелый запор.
Со стороны нервной системы: 0.1% - периферическая сенсорная невропатия 3 степени; в редких случаях – синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: 0.6% - ишемия или инфаркт миокарда (преимущественно у пациентов с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы); в единичных случаях – летальный исход вследствие инфаркта миокрада и остановки сердца, пролонгирование интервала QT.
Со стороны дыхательной системы: 3.3% - диспноэ; в единичных случаях – бронхоспазм.
Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - синдром неадекватной секреции АДГ.
Беременность и Лактация
Данных по применению винфлунина при беременности не имеется. Винфлунин не следует применять при беременности за исключением случаев крайней необходимости. Если беременность наступила по время лечения винфлунином, пациентку следует поставить в известность о риске для плода и необходимости тщательного медицинского контроля. Следует рассмотреть вопрос о проведении генетической консультации. Генетическая консультация также рекомендуется при желании иметь детей после терапии.
Мужчины и женщины должны пользоваться адекватными методами контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Мужчинам рекомендуется до начала лечения провести консервацию спермы, т.к. возможно необратимая инфертильность обусловленная терапией винфлунином.
Неизвестно, выделяется ли винфлунин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить
В экспериментальных исследованиях на животных показана эмбриотоксичность и тератогенность винфлунина.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях in vitro показано, то винфлунин является субстратом Р-гликопротеина, как и другие винкалкалоиды, но с более низким сродством. Поэтому риск клинически значимое взаимодействие маловероятно.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия у пациентов, получающих винфлунин в комбинации с доксорубицином. Однако применение этой комбинации было связано с особенно повышенным риском гематологической токсичности.
При одновременном применении кетоконазола (400 мг внутрь 1 раз/сут в течение 8 дней) приводит к повышению экспозиции винфлунина и его метаболита (4-О-деацетил-винфлунина) на 30% и 50% соответственно. Поэтому при одновременном применении винфлунина и сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кетоконазол, итраконазол и сок грейпфрута) или индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин и зверобой продырявленный) следует избегать, т.к. они могут увеличивать или уменьшать концентрации винфлунина и его метаболита.
Следует избегать одновременного применения винфлунина и других препаратов, пролонгирующих интервал QT.
Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и пегилированным/липосомальным доксорубицином, приводящее к увеличению AUC винфлунина на 15-30% и 2-3-кратному снижению AUC доксорубицина, при этом концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) не меняется. Согласно исследованиям in vitro такие изменения могли быть связаны с адсорбцией винфлубина на липосомах и модифицированного распределения в крови обоих компонентов. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении данных препаратов.
На основании исследований in vitro предполагается возможное взаимодействие с паклитакселом и доцетакселом – небольшое ингибирование метаболизма винфлунина.
При одновременном применении опиоидов возможно повышение риска запоров.
Русский
Français