Фармакодинамика
Противоопухолевый эффект винорелбина опосредован преимущественно его действием на микротрубочки. Связывается с тубулином, ингибирует его полимеризацию и тормозит образование митотического веретена. Подобно другим винкаалкалоидам может влиять на метаболизм аминокислот, цАМФ, глютатиона, активность кальмодулинзависимой Ca2+транспортной АТФазы, клеточное дыхание, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Винорелбин при приеме внутрь
Всасывание и распределение
После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Сmax винорелбина достигается через 1.5-3 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%. Прием пищи не влияет на степень всасывания.
После в/в введения кинетика винорелбина представляет собой трехфазный экспоненциальный процесс.
Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Высокие концентрации винорелбина определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани и костном мозге. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме. Не проникает через ГЭБ.
Метаболизм и выведение
Биотрансформируется в печени, главным образом под действием изофермента CYP3A4 с образованием ряда метаболитов; основным, определяющимся в крови является диацетилвинорелбин, который сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью. Средний T1/2 в терминальной фазе составляет 40 ч (27.7-43.6 ч).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика - Винорелбин при парентеральном введении
После в/в введения препарата прослеживается трехфазная кинетика.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В больших количествах определяется в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах; в минимальных количествах - в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через ГЭБ. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.
Метаболизм
Метаболизируется в печени, главным образом под действием изофермента CYPЗА4. Образует ряд метаболитов, один из которых, диацетилвинорелбин, сохраняет противоопухолевую активность.
Выведение
Средний T1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч.
Выводится преимущественно с желчью.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м2 еженедельно у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется.
Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.
Дозировка
Дозировка - Винорелбин при приеме внутрь
Капсулы;
Винорелбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
Концентрат Винорелбина вводится строго в/в в виде 6-10-минутной инфузии.
Капсулы принимают внутрь целиком, запивая водой не разжевывая и не рассасывая их во рту.
В режиме монотерапии обычная доза препарата для в/в введения составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. Винорелбин разводят в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл (в среднем в 50 мл). После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Для пациентов с площадью поверхности тела 2 м2 и более разовая доза Винорелбина для в/в введения не должна превышать 60 мг.
Рекомендуемая разовая начальная доза Винорелбина для приема внутрь составляет 60 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. После третьего приема дозу рекомендуется увеличить до 80 мг/м2.
Увеличение дозы с 60 мг/м2 до 80 мг/м2 может быть осуществлено, если на протяжении трех недель приема Винорелбина не отмечено нейтропении 4 степени (менее 500/мкл), или был один эпизод нейтропении 3 степени (менее 1000/мкл, но более 500/мкл), и количество нейтрофилов перед очередным приемом не ниже 1500/мкл.
| Минимальное число нейтрофилов (клеток/мкл), зафиксированное в первые 3 недели приема Винорелбина внутрь в дозе 60 мг/м2 в неделю | >1000 | ≥ 500 и <1000 (1 случай) | ≥ 500 и <1000 (2 случая) | < 500 |
| Рекомендуемая доза, начиная с 4-го приема | 80 мг/м2 | 60 мг/м2 |
Если при приеме Винорелбина в дозе 80 мг/м2 отмечена нейтропения 4 степени (менее 500/мкл) или 2 случая нейтропении 3 степени (менее 1000/мкл, но более 500/мкл), в последующие 3 приема необходимо снизить дозу Винорелбина с 80 до 60 мг/м2 в неделю.
| Минимальное число нейтрофилов (клеток/мкл), зафиксированное в первые 3 недели приема Винорелбина внутрь в дозе 80 мг/м2 в неделю | >1000 | ≥ 500 и <1000 (1 случай) | ≥ 500 и <1000 (2 случая) | < 500 |
| Рекомендуемая доза, начиная с 4-го приема | 80 мг/м2 | 60 мг/м2 |
Если число нейтрофилов не снижалось менее 500/мкл, или не наблюдалось более одного снижения числа нейтрофилов в диапазоне от 500 до 1000/мкл в течение трех недель приема Винорелбина в дозе 60 мг/м2 (согласно приведенным выше рекомендациям), можно снова увеличить дозу препарата с 60 до 80 мг/м2 в неделю.
Рекомендуемые дозы Винорелбина для приема внутрь в зависимости от площади поверхности тела пациента (BSA) приводятся в следующей таблице.
| Площадь поверхности тела (м2) | 60 мг/м2 | 80 мг/м2 |
| Доза (мг) в неделю |
| От 0.95 до 1.0 | 60 | 80 |
| От 1.05 до 1.14 | 70 | 90 |
| От 1.15 до 1.24 | 70 | 100 |
| От 1.25 до 1.34 | 80 | 100 |
| От 1.35 до 1.44 | 80 | 110 |
| От 1.44 до 1.54 | 90 | 120 |
| От 1.55 до 1.64 | 100 | 130 |
| От 1.65 до 1.74 | 100 | 140 |
| От 1.75 до 1.84 | 110 | 140 |
| От 1.85 до 1.94 | 110 | 150 |
| 1.95 и более | 120 | 160 |
Для пациентов с BSA 2 м2 и более общая разовая доза Винорелбина для приема внутрь никогда не должна превышать 120 мг в неделю при назначении препарата в дозе 60 мг/м2 и 160 мг в неделю при дозе 80 мг/м2.
Применение Винорелбина внутрь в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 соответствует в/в введению Винорелбина в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2.
При полихимиотерапии доза и частота введения Винорелбина (как при в/в введении, так и при приеме внутрь) зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.
При снижении числа нейтрофилов менее 1500/мкл или тромбоцитов менее 75 000/мкл (при в/в введении) или менее 100 000/мкл (при приеме внутрь) очередное введение или прием внутрь Винорелбина откладывают на 1 неделю. Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений или приемов препарата, применение Винорелбина рекомендуется прекратить.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Винорелбин следует назначать с осторожностью, в дозе, сниженной на 33%.
Безопасность и эффективность применения Винорелбина у детей не изучена.
Специальной коррекции режима дозирования Винорелбина у лиц пожилого возраста не требуется.
Дозировка - Винорелбин при парентеральном введении
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
Винорелбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
Винорелбин вводится строго в/в в виде 15-20-минутной инфузии. В режиме монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м поверхности тела 1 раз в неделю.
Препарат разводят в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.5-3.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида.
Коррекция режима дозирования винорелбина в зависимости от гематологических показателей:
| Число гранулоцитов в день введения препарата (клетки/мкл) | Процент от стартовой дозы винорелбина |
| ≥ 1500 | 100% |
| 1499-1000 | 50% |
| < 1000 | Препарат не вводится. Повторяют определение числа гранулоцитов через 1 неделю. Если из-за гранулоцитопении пришлось воздержаться от 3-х еженедельных введений препарата, применение винорелбина рекомендуется прекратить. |
| У пациентов с гипертермией и/или сепсисом на фоне гранулоцитопении в период лечения или при пропуске 2-х еженедельных введений препарата подряд из-за низкого числа гранулоцитов дозы при последующих введениях должны составлять в процентном соотношении к предыдущим дозам: |
| ≥ 1500 | 75% |
| 1499-1000 | 37.5% |
| < 1000 | Препарат не вводится. |
Коррекция режима дозирования винорелбина при печеночной недостаточности: больным с печеночной недостаточностью винорелбин должен назначаться с осторожностью, при появлении гипербилирубинемии на фоне лечения винорелбином последующие дозы должны быть уменьшены согласно следующим рекомендациям:
| Концентрация общего билирубина (мкмоль/л) | Процент от стартовой дозы винорелбина |
| ≤ 34.2 | 100% |
| 35.9-51.3 | 50% |
| > 51.3 | 25% |
Для пациентов с площадью поверхности тела >2 м2 разовая доза винорелбина не должна превышать 60 мг.
Специальные инструкции по применению винорелбина у пациентов пожилого возраста отсутствуют.
Показания к применению
Показания к применению - Винорелбин при системном применении
Немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы; рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных ГК).
Противопоказания
Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции печени, выраженное угнетение функции костного мозга (исходное число нейтрофилов <1000 клеток/мкл крови, тромбоцитопения), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), беременность, кормление грудью.
Побочные действия
Побочные действия - Винорелбин при системном применении
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): боль в грудной клетке, повышение/снижение АД, тахикардия, гранулоцитопения, нейтропения, анемия; редко— инфаркт миокарда, отек легких, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы и органов чувств: снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, парестезия, гиперестезия, слабость в нижних конечностях, боль в челюстях, головная боль.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, запор/диарея, дисфагия, мукозит, панкреатит, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, парез кишечника; редко— паралитическая непроходимость кишечника.
Со стороны респираторной системы: затруднение дыхания, одышка, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Прочие: алопеция, миалгия, артралгия, приливы крови к лицу, гиперкреатинемия, гипонатриемия, геморрагический цистит, синдром неадекватной секреции АДГ; местные реакции— боль или покраснение в месте инъекции; при экстравазации— воспаление подкожной клетчатки, флебит, некроз окружающих тканей в месте введения.
Передозировка
Симптомы: острая гранулоцитопения с риском развития инфекционных осложнений, периферическая нейротоксичность.
Лечение: госпитализация больного, переливание консервированной смеси гранулоцитов, введение колониестимулирующих факторов для улучшения гранулоцитопоэза, антибактериальная терапия инфекции. Специфический антидот неизвестен.
Беременность и Лактация
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA— D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При использовании винорелбина в сочетании с митомицином возможно развитие острой дыхательной недостаточности (необходимо соблюдать осторожность). При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности, с цисплатином— усиливается гранулоцитопения. Применение на фоне лучевой терапии приводит к усилению угнетения костного мозга.
На фоне винорелбина (подавляет естественные защитные механизмы) выработка антител в организме в ответ на введение инактивированных вирусных вакцин может снижаться. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вируса, усиление побочных/неблагоприятных эффектов вакцинации и/или снижение выработки АТ. Иммунизацию следует проводить с согласия врача, назначающего винорелбин. Интервал между прекращением применения иммунодепрессанта и восстановлением способности реагировать на вакцину варьирует от 3 мес до 1 г.
Русский
Français
