Вориностат

Ингибитор гистон-деацетилаз класса I (HDAC1, HDAC2 и HDAC3 и класса II (HDAC6) в наномолярных концентрациях (IC50 < 86 нМ). Оказывает выраженный противоопухолевый эффект, обусловленный нарушением клеточного цикла и апоптоза. Механизм противоопухолевого действия вориностата описан не полностью.

Гистон-деацетилазы катализируют отделение ацетильной группы от лизиновых радикалов белков, включая гистоны и факторы транскрипции. В некоторых раковых клетках имеется чрезмерная экспрессия гистон-деацетилаз, или аберрантное вовлечение гистон-деацетилаз в факторы онкогенной транскрипции, вызывающие гипоацетиляцию ядра нуклеосомальных гистонов. Гипоацетиляция гистонов сопровождается сжатием структуры хроматина и подавлением генной транскрипции.

Ингибирование активности HDAC позволяет ацетильным группам накапливаться на гистон-лизиновых радикалах, что приводит к расправлению структуры хроматина и транскриптиональной активации.

После однократного приема внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей у пациентов с рефрактерным или рецидивирующим распространенным раком средние значения ± стандартное отклонение AUC, C_max и медианы (диапазона) T_max составили 5.5±1.8 мкмоль/л×ч, 1.2±0.62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно. После однократного приема внутрь препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, C_max и медианы Т_mах составили 4.2±1.9 мкмоль/л×ч, 1.2±0.35 мкмоль/л и 1.5(0.5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) величины всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (увеличение Т_mах на 2.5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом, предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

При многократном приеме внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, C_max и медианы Т_mах в равновесном состоянии составили 6.0±2.0 мкмоль/л×ч, 1.2±0.53 мкмоль/л и 4 (0.5-14) ч соответственно.

В диапазоне плазменных концентраций от 0.5 до 50 мкг/мл связывание вориностата с белками плазмы составляет примерно 71%. Вориностат быстро проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, нежели у человека по данным AUC_0-24), с достижением трансплацентарного равновесия примерно через 30 мин после введения.

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.

Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450.

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 1% введенной дозы, следовательно, почечная экскреция практически не играет роли в выведении препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве 16±5.8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36±8.6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52±13.3% от введенной дозы вориностата. T_1/2 вориностата и его О-глюкуронид метаболита составил около 2 ч, а T_1/2 4-анилино-4-оксобутановой кислоты составил примерно 11 ч.

По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше ВГН />1-1.5/ или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ выше ВГН), средней (общий билирубин в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН) степенью печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы препарата). Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом, из исследования вориностата исключают пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Препарат следует принимать внутрь во время еды. Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком.

Рекомендуемая доза препарата Вориностат составляет 400 мг 1 раз/сут.

В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг 1 раз/сут в течение 5 последовательных дней в неделю.

Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

Лечение кожных проявлений у пациентов с Т-клеточной лимфомой, которая имеет прогрессирующий, стойкий или рецидивирующий характер во время или после двух курсов системной терапии.

Тяжелые нарушения функции печени, повышенная чувствительность к вориностату.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, снижение аппетита, анорексия, уменьшение массы тела, рвота, запор, дисгевзия, сухость во рту, холецистит, кровотечение из ЖКТ.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, инфекции верхних дыхательных путей, легочная эмболия, долевая пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, повреждение позвоночника.

Дерматологические реакции: алопеция, зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурия, обструкция мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, синкопе.

Инфекции: энтерококковая инфекция, сепсис, стрептококковая бактериемия.

Общие реакции: утомляемость, озноб, пирексия, дегидратация.

Прочие: периферические отеки, сквамозно-клеточная карцинома.

Частота развития тромбоцитопении, анемии, утомляемости повышалась при дозах более 400 мг/сут.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения вориностата при беременности не проводилось.

Если беременность наступила во время применения вориностата, пациентку следует поставить в известность о существующей опасности для плода.

Неизвестно, выделяется ли вориностат с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что вориностат проникает через плацентарный барьер и его концентрация в плазме плода составляет 50% от концентрации в плазме матери. Показано, что вориностат оказывает тератогенное действие и способен вызывать нарушения развития плода.

При одновременном применении вориностата и антикоагулянтов производных кумарина наблюдалось увеличение протромбинового времени и МНО (при данной комбинации следует тщательно контролировать протромбиновое время и МНО).

При одновременном применении вориностата с другими ингибиторами гистон-деацетилазы (например, с вальпроевой кислотой) отмечались тромбоцитопения и кровотечения из ЖКТ (при таких комбинациях следует контролировать содержание тромбоцитов каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии).