Разделы сайта

Язык

- Русский



Этравирин


Этравирин - противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (нниот) вич-1.


Этравирин - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Этравирин - Medzai.net
Международное наименование:
ETRAVIRINE
Регистрационный номер CAS:
269055-15-4
Брутто-формула:
C20H15BrN6O
Номенклатура ИЮПАК:
4-[6-amino-5-bromo-2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-dimethyl-benzonitrile

4-[[6-amino-5-bromo-2-(4-cyanoanilino)-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitrile

Поделиться в соц. сетях:

Этравирин - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
etravirine
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
étravirine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
etravirine
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Этравирин
Фармакопея США
etravirine
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
etravirinum
Фармакопея Китая
依曲韦林


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска

  • таб.
  • таблетки

Фармакодинамика

Противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.
Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин проявляет синергизм или вызывает аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Этравирин при приеме внутрь

После приема внутрь с пищей Cmax этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.
Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого препарата снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или натощак (на 51%).
У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
In vitro около 99.9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99.6%) и с α1-кислым гликопротеином (97.66 – 99.02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, цереброспинальная жидкость) у людей не изучали.
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а после этого происходит глюкуронизация.
После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.
Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не следует).
С мочой выводится менее 1.2% принятой дозы этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Дозировка

Дозировка - Этравирин при приеме внутрь
Таблетки;
Внутрь, после еды, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 мг 2 раза в день в одно и то же время. Максимальная суточная доза— 400 мг.
Если пропущен прием очередной дозы препарата (не более чем на 6 ч), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.
Если прошло более 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (за 1 ч до или через 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) по 400 мг 1 раз в день.

Показания к применению

Показания к применению - Этравирин при системном применении
ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет). Для ЛФ содержащих лактозу (дополнительно): непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Побочные действия

Побочные действия - Этравирин при системном применении
Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100).
Со стороны ССС: часто— повышение АД; нечасто— инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.
Со стороны органов кроветворения: часто— тромбоцитопения, анемия.
Со стороны нервной системы: часто— периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница; нечасто— судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения.
Со стороны органов чувств: нечасто— нечеткость зрительного восприятия, вертиго.
Со стороны дыхательной системы: нечасто— бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: часто— гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; нечасто— панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.
У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.
Со стороны мочевыделительной системы: часто— почечная недостаточность.
Со стороны кожных покровов: часто— сыпь; нечасто— отек лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны обмена веществ: часто— сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - анорексия.
Лабораторные показатели: увеличение амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, ТГ, глюкозы, АЛТ, ACT, нейтропения.
Прочие: часто— усталость; нечасто— вялость, синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность, гинекомастия.
Наиболее частыми побочными эффектами были: кожная сыпь, диарея, тошнота, гипертриглицеридемия.
Самая частая причина отмены препарата: кожная сыпь (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.
Умеренно выраженными побочными эффектами (не более 0,5%) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт.
Редко (менее 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

Лечение: искусственная рвота, промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия.
Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Беременность и Лактация

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения этравирина при беременности не проводилось.
Неизвестно, выделяется ли этравирин с грудным молоком у человека. При необходимости применения этравирина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. ЛС, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.
Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, следовательно, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.
Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, следовательно, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.
Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 мг 1 раз в день. Абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин выводятся преимущественно почками, вероятно, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.
Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 мг 1 раз в день) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).
Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 мг 2 раза в день) с этравирином, т.к. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.
При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.
Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.
Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.
Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) и этравирин не рекомендуется, т.к. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.
При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.
Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в день), дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день), лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в день), саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2 раза в день) без коррекции доз.
Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 раза в день) без коррекции доз.
При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 мг 2 раза в день) предполагается, что они не будут взаимодействовать между собой.
Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 мг 2 раза в день) можно применять без коррекции доз.
При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (в/в), мексилетин, пропафенон, хинидин), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.
При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.
Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином (индукторы изоферментов системы CYP450), т.к. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.
Флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.
Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.
Азитромицин выводится почками, и поэтому, по-видимому, не взаимодействует с этравирином.
Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 мг 2 раза в день) в плазме на 53%; однако, концентрация его активного метаболита (14-гидрокси-кларитромицина) возрастает на 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против

Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019