Язык - Русский
Français
 





Действующее вещество -Эверолимус

Эверолимус - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Эверолимус - Medzai.net
Международное наименование:
EVEROLIMUS
Регистрационный номер CAS:
159351-69-6
Брутто-формула:
C53H83NO14

Поделиться в соц. сетях:

Эверолимус - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
everolimus
- BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
évérolimus
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
everolimus
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Эверолимус
Фармакопея США
everolimus
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
everolimusum
Фармакопея Китая
依维莫司


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска Эверолимус

  • таб.
  • таб. диспергир.
  • таблетки
  • таблетки диспергируемые

Фармакодинамика

Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.
Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Эверолимус при приеме внутрь

После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Дозировка

Дозировка - Эверолимус при приеме внутрь
Таблетки;
Эверолимус следует принимать внутрь 1 раз/сут ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, Эверолимус рекомендовано полностью растворить в стакане с водой (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом
Рекомендуемая доза препарата Эверолимус составляет 10 мг 1 раз/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций следует снизить дозу препарата Эверолимус на 50% и/или временно прекратить терапию препаратом до разрешения клинической симптоматики нежелательных реакций с последующим восстановлением применения препарата в исходной дозе.
В таблице 1 отражены рекомендации по изменению дозы препарата при развитии нежелательных реакций. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого больного.
Таблица 1. Рекомендации по изменению дозы препарата Эверолимус при развитии нежелательных реакций
Степень тяжести1 Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных реакций2
Неинфекционный пневмонит
Степень 1 Изменение дозы не требуется.Контроль состояния.
Степень 2 Прекращение терапии препаратом Эверолимус, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Эверолимус в сниженной дозе.Прекращение терапии препаратом Эверолимус, если снижения симптомов до 1 степени не наступило в течение 3 недель.
Степень 3 Прекращение терапии препаратом Эверолимус до снижения симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС. Возобновление терапии препаратом Эверолимус в сниженной дозе.
Степень 4 Прекращение терапии препаратом Эверолимус, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС.
Стоматит
Степень 1 Изменение дозы не требуется.Полоскание рта неспиртосодержащими или водно-солевыми растворами (0.9%) несколько раз в день.
Степень 2 Прекращение терапии препаратом Эверолимус до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Эверолимус в сниженной дозе.При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени - прекращение терапии препаратом Эверолимус до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Эверолимус в прежней дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без ГКС для наружного применения3.
Степень 3 Прекращение терапии препаратом Эверолимус до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Эверолимус в сниженной дозе.Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без ГКС для наружного применения3.
Степень 4 Прекращение терапии препаратом Эверолимус. Лечение стоматита соответствующими методами.
Другая негематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)
Степень 1 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 2 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.При непереносимости симптомов - прекращение терапии препаратом Эверолимус до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Эверолимус в прежней дозе.
Степень 3 Прекращение терапии препаратом Эверолимус до снижения симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.Возобновление терапии препаратом Эверолимус в сниженной дозе
Степень 4 Прекращение терапии препаратом Эверолимус, лечение соответствующими методами.
Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)
Степень 1 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 2 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 3 Временное прекращение терапии препаратом Эверолимус. Возобновление терапии препаратом Эверолимус в сниженной дозе.Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 4 Прекращение терапии препаратом Эверолимус, лечение соответствующими методами.
1Степени тяжести: 1 = слабые симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = тяжелые симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы.2 Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.3 Избегать применения препаратов, содержащих пероксид водорода, йод и производные чабреца при лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).
При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Эверолимус следует снизить на 50%. У пациентов, получающих Эверолимус в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций.
При назначении препарата Эверолимус одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение дозы с 10 мг до 20 мг в сут с шагом в 5 мг (1 раз в 7-14 дней). Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Эверолимус значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Эверолимус следует вернуть к исходной.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли
Пациентам, получающим терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Титрование дозы может потребоваться для достижения оптимального терапевтического эффекта. Дозы, которые хорошо переносятся и эффективны, отличаются от пациента к пациенту. Сопутствующая терапия противоэпилептическими препаратами может влиять на метаболизм эверолимуса и индивидуальную переносимость препарата.
Начальная доза препарата определяется исходя из площади поверхности тела, рассчитанной по формуле Дюбуа.
Рекомендуемая начальная доза препарата Эверолимус для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4.5 мг/м2 , округленная до ближайшей дозировки препарата Эверолимус. Таблетки препарата Эверолимус различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы.
Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 недели после начала лечения. Cmin препарата в крови должна находиться в диапазоне 3-15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/сут каждые 2 недели с учетом переносимости препарата.
После начала терапии препаратом Эверолимус объем опухоли СЭГА следует оценивать каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата.
Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций может потребовать временного уменьшения дозы или прекращения терапии. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см.таблицу 1). У пациентов, получающих Эверолимус в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Эверолимус следует снизить на 50%. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций. Концентрацию эверолимуса следует проконтролировать через 2 недели после присоединения к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина. При прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Эверолимус следует вернуть к исходной и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.
При назначении препарата Эверолимус одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами) может потребоваться увеличение дозы препарата Эверолимус для достижения терапевтической концентрации 3-15 нг/мл. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл и препарат хорошо переносится пациентом, суточную дозу можно увеличивать на 2.5 мг каждые 2 недели, при этом следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Эверолимус следует вернуть к исходной, и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.
Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА
У пациентов с СЭГА следует мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови с использованием валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы препарата или присоединения к терапии ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или появления признаков нарушения функции печени. Сmin эверолимуса в крови должна находиться в пределах 3-15 нг/мл. Дозу необходимо титровать до достижения значения минимальной терапевтической концентрации (3-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазонетерапевтической) и оптимального терапевтического эффекта, при этом необходимо учитывать переносимость препарата пациентом.
Пациенты в возрасте до 18 лет
При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с туберозным склерозом у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7.5 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза - 2.5 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда потенциальная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2.5 мг/сут.
При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом Эверолимус у пациентов старше 18 лет при нарушениях функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд- Пью): - 75% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки). При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд- Пью): - 25% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки). При нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): лечение препаратом противопоказано.
Концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения или после любого изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует титровать дозу для достижения концентрации препарата в диапазоне от 3 до 15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/сут с учетом переносимости препарата.

Показания к применению

Показания к применению - Эверолимус при системном применении
Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст.

Побочные действия

Побочные действия - Эверолимус при системном применении

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).
Со стороны органов кроветворения: очень часто— лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто— тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто— гемолиз.
Со стороны обмена веществ: очень часто— гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто— гипертриглицеридемия.
Со стороны ССС: часто— повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто— пневмония; нечасто— пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто— абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.
Со стороны кожных покровов: часто— ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто— сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто— миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: часто— инфекции мочевыводящих путей; нечасто— некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).
Прочие: часто— вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто— раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.
Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1,4% пациентов, получавших эверолимус по 1,5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1,3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1,2% пациентов).

Передозировка

Лечение: симптоматическое.

Беременность и Лактация

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 недель после окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.
Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.
Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46–365%) и Cmax— на 82% (25–158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.
Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC— на 63%.
Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.
Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.
Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.
На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019