Разделы сайта

Язык

- Русский



Золедроновая кислота


Золедроновая кислота - ингибитор резорбции костной ткани, бисфосфонат.


Золедроновая кислота - фармакокинетика и побочные действия. Препараты, содержащие Золедроновая кислота - Medzai.net
Международное наименование:
ZOLEDRONIC ACID ANHYDROUS
Регистрационный номер CAS:
118072-93-8
Брутто-формула:
C5H10N2O7P2
Номенклатура ИЮПАК:
(1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphono-ethyl)phosphonic acid

[1-hydroxy-2-(1-imidazolyl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid

Поделиться в соц. сетях:

Химические соединения

Золедроновая кислота
Международное наименование:
ZOLEDRONIC ACID ANHYDROUS
Регистрационный номер CAS:
118072-93-8
Брутто-формула:
C5H10N2O7P2
Номенклатура ИЮПАК:

(1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphono-ethyl)phosphonic acid

[1-hydroxy-2-(1-imidazolyl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid

ZOLEDRONATE TRISODIUM
Регистрационный номер CAS:
165800-08-8
Брутто-формула:
5C5H7N2O7P2.15Na.2H2O
ZOLEDRONIC ACID
Регистрационный номер CAS:
165800-06-6
Брутто-формула:
C5H10N2O7P2.H2O
ZOLEDRONATE TRISODIUM ANHYDROUS
Регистрационный номер CAS:
827573-11-5
Брутто-формула:
C5H7N2O7P2.3Na
ZOLEDRONATE DISODIUM ANHYDROUS
Регистрационный номер CAS:
131654-46-1
Брутто-формула:
C5H8N2O7P2.2Na
ZOLEDRONATE DISODIUM
Регистрационный номер CAS:
165800-07-7
Брутто-формула:
C5H8N2O7P2.2Na.4H2O
ZOLEDRONIC ACID TRIHYDRATE
Регистрационный номер CAS:
904894-54-8
Брутто-формула:
C5H10N2O7P2.3H2O
Zoledronic acid hemipentahydrate
Брутто-формула:
C10H30N4O19P4
Номенклатура ИЮПАК:

(1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid;pentahydrate

Золедроновая кислота - в фармакопеях следующих стран:

Фармакопея Франции
acide zolédronique anhydre
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
zoledronic acid hydrate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Золедроновая кислота
Фармакопея США
zoledronic acid anhydrous
- USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
acidum zoledronicum
Фармакопея Китая
唑来膦酸


Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска

  • концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий
  • концентрат для приготовления раствора для инфузий
  • лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
  • лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
  • порошок и растворитель д/пригот. р-ра д/инфузий
  • р-р д/инфузий
  • раствор для инфузий

Фармакодинамика

Ингибитор резорбции костной ткани, бисфосфонат. Обладает избирательным действием на кость. Оказывает ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, опосредуемую остеокластами.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золендроновая кислота обладает другими противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.
In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.
У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - Золедроновая кислота при парентеральном введении

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая Cmax в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Cmax до повторной инфузии на 28-й день.
Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.
Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
С калом выводится менее 3%.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое (около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Дозировка

Дозировка - Золедроновая кислота при парентеральном введении
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий;
В/в капельно в течение как минимум 15 мин.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3-4 недели.
Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.
При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.
Пациенты с нарушением функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4.5 мг/дл коррекции режима дозирования не требуется.
Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь: доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня КК, рассчитанного по формуле Кокрофта-Гаулта. При тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется. Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.
Исходное значение КК (мл/мин) Рекомендуемая доза золедроновой кислоты
>60 4.0 мг
50-60 3.5 мг
40-49 3.3 мг
30-39 3.0 мг
Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.
Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:
для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1.4 мг/дл) – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0.5 мг/дл;для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1.4 мг/дл) – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.
Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Раствор готовят в асептических условиях; 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций.
Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от +2° до + 8°С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
В виде внутривенной (в/в) инфузии в течение не менее 15 мин.
Гиперкальциемия (концентрация КСК не менее 12 мг/дп или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями
Целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями. Для лечения мягких бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без применения петлевых диуретиков).
Максимальная рекомендуемая доза: 4 мг в виде однократной в/в инфузии в течение не менее 15 мин. Введение повторной дозы возможно, если концентрация кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Для реализации полного клинического эффекта начальной дозы интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 сут.
На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.
Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь
Рекомендуемая доза в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией: 4 мг в виде однократной в/в инфузии в течение не менее 15 мин каждые 3-4 недели.
Для предупреждения гипокальциемии и сохранения гомеостаза пациенты также должны принимать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D, из расчета 400 МЕ/сут в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией.
Пациенты с почечной недостаточностью
Введение золедроновой кислоты приводит к повышению риска развития нефротоксического синдрома. У пациентов с гиперкальциемией с исходным умеренным нарушением функции почек (концентрация креатинина не более 4,5 мг/дл) коррекция дозы не требуется. При появлении признаков ухудшения функции почек необходимо провести соответствующее обследование для определения соотношения потенциальной пользы дальнейшего лечения и возможного риска. У пациентов с концентрацией креатинина более 4,5 мг/дл (400 мкмоль/л) золедроновая кислота применяется только в случае преобладания ожидаемой пользы над возможным риском развития почечной недостаточности.
У пациентов с почечной недостаточностью при лечении метастатического поражения костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни корректируют дозу в соответствии с показателями нарушения функции почек:
• не рекомендуется введение золедроновой кислоты пациентам, имеющим концентрацию креатинина более 3 мг/дл:
• при КК более 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата 4,0 мг (5,0 мл концентрата);
• при КК от 50 до 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата 3,5 мг (4,4 мл концентрата);
• при КК от 40 до 49 мл/мин рекомендуемая доза препарата 3,3 мг (4,1 мл концентрата);
• при КК от 30 до 39 мл/мин рекомендуемая доза препарата 3,0 мг (3,8 мл концентрата);
• при КК менее 30 мл/мин золедроновую кислоту не применяют.
Пациентам, у которых во время лечения засвидетельствовали прогрессирующее нарушение функции почек, лечение возобновляется после снижения концентрации креатинина в сыворотке крови до показателей в пределах 10% от исходного.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Опыт применения золедроновой кислоты в терапии гиперкальциемии. индуцированной злокачественными опухолями, у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.
Применение при астме
У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхиальной обструкции при применении других бисфосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.
Приготовление раствора для инфузии
Перед введением препарата концентрат (содержимое одного флакона или меньший объем) разводят в 100 мл раствора для инфузии, не содержащим кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).
Нельзя смешивать препарат Золедронат с другими лекарственными препаратами, растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, в том числе раствором Рингера-лактата. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузии непосредственно после приготовления.

Показания к применению

Показания к применению - Золедроновая кислота при системном применении
По данным Physicians Desk Reference (2003), золедроновая кислота применяется по следующим показаниям: гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях; множественная миелома; подтвержденные костные метастазы сóлидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность (клинически значимая), в т.ч. к другим бифосфонатам.

Побочные действия

Побочные действия - Золедроновая кислота при системном применении
Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях
Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, озноб, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ, такие как тошнота и рвота, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.
В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов; гипокальциемия (<7мг/дл) у 1,2%; гипофосфатемия <2мг/дл у 51,4% и <1мг/дл— у 1,4%.
Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.
Со стороны нервной системы и органов чувств: бессонница (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).
Со стороны респираторной системы: одышка (22,1%), кашель (11,6%).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота (29,1%), запор (26,7%), диарея (17,4%), абдоминальная боль (16,3%), рвота (14,0%), анорексия (9,3%).
Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).
Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей (14,0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).
Прочие: лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).
Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей
В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо— 445 пациентов):
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль— 18% (10%), головокружение (за исключением вертиго)— 14% (11%), бессонница— 14% (15%), парестезии— 12% (6%), депрессия— 12% (9%), гипестезия— 10% (8%), тревога— 9% (8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия— 29% (26%), нейтропения— 11% (8%).
Со стороны респираторной системы: одышка— 24% (20%), кашель— 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей— 8% (6%).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота— 43% (35%), рвота— 30% (25%), запор— 28% (35%), диарея— 22% (17%), абдоминальная боль— 12% (10%), снижение аппетита— 11% (9%), анорексия— 20% (22%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях— 53% (60%), миалгия— 21% (15%), артралгия— 18% (13%), боль в спине— 10% (6%).
Со стороны кожных покровов: алопеция— 11% (7%), дерматит— 10% (8%).
Прочие: утомляемость— 36% (28%), жар— 30% (18%), слабость— 21% (23%), отеки нижних конечностей— 19% (17%), озноб— 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела— 13% (13%), обезвоживание— 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей— 11% (9%).
В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4мг, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо):
повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) пациентов; гипокальциемия <7мг/дл у 0,7% (0%) и <6мг/дл у 0,6% (0,2%); гипофосфатемия <2мг/дл у 9,2% (3,1%) и <1мг/дл— у 0,6% (0,2%); гипермагниемия >3 мэкв/л— у 1,8% (1,9%); гипомагниемия <0,7 мэкв/л— у 0,2% (0%) пациентов.
Нефротоксическое действие
В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4мг/дл) и на и 1,0мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4мг/дл).
В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина— соответственно 9,3% и 3,8%); при сóлидных опухолях— 10,9% (11% и 9,1% соответственно); при раке простаты— 15,2% (12,2% и 40% соответственно).

Передозировка

Не зарегистрировано случаев острой передозировки золедроновой кислоты. Два пациента получили дозу 32мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.
Симптомы: клинически значимые гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия.
Лечение: симптоматическое— в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, магния сульфата.

Беременность и Лактация

Противопоказано при беременности. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4мг (сравнение по AUC) приводило к пред- и постимплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.
Категория действия на плод по FDA— D.
Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях in vitro установлено, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее влияние на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. В исследованиях in vivo показано, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий in vivo не проводилось.
Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).
С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.
Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (раствором Рингера).

Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019