Разделы сайта

Язык - Русский
 



Азенапин

Азенапин. Описание действующего вещества - Medzai.net. Азенапин в фармакопеях мира
Международное наименование:
ASENAPINE
Регистрационный номер CAS:
65576-45-6
Брутто-формула:
C17H16ClNO

Азенапин - в фармакопеях следующих стран:

Британская фармакопея
asenapine - BAN (British Approved Name)
Фармакопея Франции
asénapine - DCF (Dénominations Communes Françaises)
Фармакопея Японии
asenapine maleate - JAN (Japanese Accepted Name)
Государственная фармакопея Российской Федерации
Азенапин
Фармакопея США
asenapine - USP (United States Pharmacopeia)
Международная фармакопея
asenapinum
Фармакопея Китая
阿塞那平

Фармакотерапевтическая классификация:

Классификация АТХ:

Формы выпуска - Азенапин:


Азенапин выпускается в России в следующих лекарственных формах

Ничего не найдено

Физико-химические свойства

Атипичный нейролептик. Белый или почти белый порошок.

Фармакодинамика

Обладает высокой аффинностью к многочисленным рецепторам, в т.ч. к серотониновым 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 и 5-HT7 (константы диссоциации Ki = 2,5; 4,0; 0,06; 0,16; 0,03; 1,6; 0,25 и 0,13 нМ), дофаминовым D1, D2, D3 и D4-рецепторам (Ki = 1,4; 1,3; 0,42 и 1,1 нМ), α1 и α2-адренорецепторам (Ki = 1,2 нМ), гистаминовым Н1-рецепторам (Ki = 1,0 нМ) и умеренной аффинностью к Н2-рецепторам (Ki = 6,2 нМ). Практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (Ki = 8128 нМ для М1-холинорецепторов). Антипсихотическое действие опосредовано, как полагают, влиянием на D2 и 5-HT2A-рецепторы.

Фармакокинетика

При сублингвальном применении азенапин быстро абсорбируется, Tmax достигается в течение 0,5–1,5 ч. После однократного применения в дозе 5 мг Cmax — примерно 4 нг/мл, абсолютная биодоступность — 35%. Двукратное повышение дозы (с 5 до 10 мг) дважды в день приводит к повышению экспозиции в 1,7 раза. Абсолютная биодоступность при проглатывании очень мала (<2% при пероральном приеме в форме таблеток). Связывание с белками плазмы — 95% (с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Быстро распределяется, Vd — примерно 20–25 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 3 дней при ежедневном приеме 2 раза в сутки. Основные пути метаболизма — глюкуронизация и окислительный метаболизм с участием изоферментов цитохрома Р450 (преимущественно CYP1A2). T1/2  — примерно 24 ч. После приема однократной дозы [14C]-меченого азенапина выводится около 90% дозы (примерно 50% c мочой, 40% с фекалиями). Около 50% циркулирующих в плазме веществ были идентифицированы: преобладающим метаболитом был азенапин-N+-глюкуронид; среди других — N-дезметилазенапин, N-дезметилазенапин N-карбамоил глюкуронид и неизмененный азенапин (в меньших количествах).

Показания к применению

Лечение шизофрении. Купирование острого маниакального или смешанного эпизода при биполярном аффективном расстройстве (монотерапия, а также в качестве дополнительной терапии в сочетании с литием или вальпроатом).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT на ЭКГ, синусовая брадикардия, ортостатическая гипотензия, блокада ножки Гиса, артериальная гипотензия, нейтропения.
Со стороны дыхательной системы: легочная эмболия.
Со стороны нервной системы: акатизия, сонливость, дистония, дискинезия, головокружение, паркинсонизм, седативный эффект, экстрапирамидные нарушения, дизартрия, обморок, судорожные припадки, тревога.
Со стороны половой системы: аменорея, сексуальная дисфункция, галакторея, гинекомастия.
Со стороны обмена веществ: гипергликемия, повышение аппетита, повышение массы тела.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: рабдомиолиз, ригидность.
Другое: синдром отмены у новорожденного, аллергические реакции.

Дозировка и Способы применения

Сублингвально. Пациент должен быть проинструктирован, что для оптимальной абсорбции следует поместить таблетку под язык и дать ей раствориться полностью (таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд). Подъязычные таблетки нельзя дробить, жевать или проглатывать. Не следует есть и пить в течение 10 мин после приема азенапина.
Доза подбирается индивидуально в зависимости от показаний, переносимости, сопутствующей терапии другими психотропными средствами.

С осторожностью

Тяжелая печеночная недостаточность, детский возраст (следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Передозировка

Симптомы: в премаркетинговых клинических исследованиях с участием более 3350 пациентов и здоровых людей было зафиксировано 3 случая острой передозировки у больных. Самая высокая доза азенапина составляла 400 мг, отмеченные побочные реакции включали ажитацию и спутанность сознания.
Лечение: поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватной оксигенации и вентиляции. В случае гипотензии и сосудистого коллапса — в/в введение жидкости и/или симпатомиметиков (эпинефрин и дофамин не должны использоваться, т.к. бета-стимуляция может усугубить гипотензию в условиях вызванной азенапином альфа-блокады). В случае тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Специфический антидот неизвестен.

Беременность и Лактация

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Категория действия на плод по FDA — C.
В исследованиях на животных азенапин вызывал увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела и выживаемости детенышей при дозах сходных или меньших, чем рекомендуемые клинические дозы. В этих исследованиях не наблюдалось повышение частоты структурных аномалий на фоне азенапина.
Так, азенапин не проявлял тератогенных свойств в исследованиях репродукции у крыс и кроликов при в/в введении в дозах до 1,5 мг/кг у крыс и 0,44 мг/кг у кроликов. Эти дозы эквивалентны 0,7 и 0,4 МРДЧ (по 10 мг дважды в сутки сублингвально, в пересчете на мг/м2) соответственно. Плазменные уровни азенапина и AUC у кроликов при наивысшей тестируемой дозе в 2 раза превышали наблюдающиеся у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы.
В исследовании у крыс, получавших азенапин в/в в дозах 0,3; 0,9 и 1,5 мг/кг/сут (0,15; 0,4 и 0,7 МРДЧ) с 6-го дня беременности по 21-й день после родов, отмечалось увеличение постимплантационных потерь и ранняя смерть детенышей при всех дозах, тогда как снижение последующей выживаемости и массы тела детенышей — при двух высших дозах. Увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела и выживаемости детенышей также были отмечены, если беременные крысы получали азенапин перорально.
Нетератогенные эффекты. При воздействии антипсихотических средств на плод в III триместре беременности имеется риск развития у новорожденного экстрапирамидных расстройств и/или симптомов отмены. Имеются сообщения об ажитации, гипертензии/гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушениях при кормлении у таких новорожденных. Эти осложнения варьируют по тяжести: от самокупирующихся до требующих интенсивной поддерживающей терапии и длительной госпитализации.
Эффект азенапина на роды и родоразрешение у человека неизвестен.
Азенапин экскретируется в молоко крыс в период лактации. Неизвестно, экскретируется ли азенапин или его метаболиты в молоко человека. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Риск, связанный с использованием азенапина в сочетании с другими ЛС, не был тщательно изучен. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме азенапина с другими ЛС, действующими на ЦНС, и алкоголем. Поскольку азенапин является антагонистом α1-адренорецепторов, потенциально он может вызывать гипотензию, а также усиливать эффект некоторых антигипертензивных средств.
Одновременное применение азенапина с субстратами изофермента CYP2D6. В исследованиях in vitro показано, что азенапин — слабый ингибитор CYP2D6. После одновременного приема декстрометорфана (субстрат CYP2D6) и азенапина здоровыми добровольцами измерялось отношение декстрорфан/декстрометорфан (DX/DM) в качестве маркера активности CYP2D6. Свидетельством ингибирования CYP2D6 являлось снижение отношения DX/DM до 0,43 при приеме азенапина по 5 мг дважды в день. В том же исследовании прием пароксетина 20 мг/сут приводил к снижению отношения DX/DM до 0,032. В отдельном исследовании совместный однократный прием 75 мг имипрамина и однократной дозы 5 мг азенапина не влиял на плазменные концентрации метаболита дезипрамина (субстрата CYP2D6). Таким образом, in vivo азенапин оказывается более слабым ингибитором CYP2D6. Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора CYP2D6) во время приема азенапина 15 здоровыми мужчинами по 5 мг дважды в день привело к почти 2-кратному увеличению экспозиции пароксетина. Азенапин может усиливать ингибирующий эффект пароксетина на собственный метаболизм.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении азенапина с ЛС, которые являются субстратами или ингибиторами CYP2D6.
При совместном приеме с вальпроевой кислотой и литием азенапин не влияет на их концентрации в плазме крови.

Особые указания

Повышение смертности у пожилых пациентов с психозом, ассоциированным с деменцией. У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, при лечении антипсихотическими ЛС повышен риск смертности. Анализ 17 плацебо-контролируемых испытаний (продолжительностью 10 недель) у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, выявил риск смертности, связанный с лекарственной терапией, который в 1,6–1,7 раза превышал таковой в группе пациентов, получавших плацебо. На протяжении типичного 10-недельного контролируемого исследования смертность, ассоциированная с лекарством, составила 4,5%, тогда как в группе плацебо — 2,6%. Хотя причины летального исхода были разнообразны, большинство смертей, как представляется, было связано либо с сердечно-сосудистыми (сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо с инфекционными (пневмония) осложнениями. Наблюдательные исследования показывают, что, как и при приеме атипичных антипсихотических ЛС, так и при лечении традиционными антипсихотическими препаратами, может быть повышена смертность. Насколько рост смертности в наблюдательных исследованиях можно отнести к действию антипсихотиков, а насколько к состоянию самих пациентов, остается неясным. Азенапин не одобрен для лечения психоза у пациентов с деменцией.
Нейролептический злокачественный синдром. С приемом антипсихотических ЛС, в т.ч. азенапина, ассоциировано развитие потенциально фатального симптомокомплекса, т.н. злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), клиническими проявлениями которого являются гипертермия, мышечная ригидность, потеря сознания, вегетативная нестабильность (лабильность пульса и АД, тахикардия, потливость, нарушение ритма сердца). Дополнительные признаки могут включать: повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
В случае развития ЗНС необходимо немедленное прекращение приема антипсихотических и других принимаемых ранее ЛС, проведение интенсивной симптоматической терапии, медицинский контроль.
Реакции гиперчувствительности. У пациентов, получавших азенапин, наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. В некоторых случаях эти реакции отмечались после приема первой дозы. Реакции гиперчувствительности включали, кроме того, гипотензию, тахикардию, отек языка, одышку, затрудненное дыхание, сыпь.
Ортостатическая гипотензия, обморок, другие гемодинамические эффекты. Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок у некоторых пациентов, особенно в начале лечения, поскольку является антагонистом α1-адренорецепторов. В краткосрочных исследованиях у больных шизофренией, получавших терапевтические дозы азенапина (5 или 10 мг два раза в день) обморок был зарегистрирован у 0,2% (1/572) по сравнению с 0,3% (1/378) пациентов, получавших плацебо. В краткосрочных исследованиях азенапина при биполярной мании обморок был зарегистрирован у 0,3% (1/379) пациентов, получавших терапевтические дозы азенапина (5 или 10 мг два раза в день), по сравнению с 0% (0/203) пациентов, получавших плацебо. Во время премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, обморок был зарегистрирован у 0,6% (11/1953) пациентов, получавших азенапин.
В исследованиях клинической фармакологии у 4 здоровых добровольцев, получавших азенапин в/в, перорально или сублингвально, развилась гипотензия, брадикардия и синусовые паузы. Эти симптомы разрешились спонтанно в 3 случаях, в четвертом — понадобился наружный массаж сердца. Риск гипотензии, брадикардии и синусовой паузы может быть выше у непсихиатрических пациентов по сравнению с психически больными, которые, возможно, более адаптированы к некоторым эффектам психотропных препаратов.
Пациентов следует проинструктировать о мерах, которые помогают снизить риск ортостатической гипотензии (например, сидеть на краю кровати в течение нескольких минут перед тем, как встать утром, медленно подниматься из положения сидя). Азенапин следует использовать с осторожностью у пожилых людей, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ИБС, сердечная недостаточность или нарушение проводимости), цереброваскулярными заболеваниями, при наличии факторов, предрасполагающих к развитию гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, гипотензивная терапия). Следует соблюдать осторожность при лечении больных, получающих одновременно другие ЛС, которые могут вызвать гипотензию, брадикардию, угнетение дыхания или ЦНС. При возникновении гипотензии необходимо снижение дозы азенапина.
Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз. В клинических испытаниях и в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи преходящей лейкопении/нейтропении, связанные с приемом антипсихотических ЛС, в т.ч. азенапина. Об агранулоцитозе (в т.ч. фатальном) сообщалось в связи с приемом других ЛС этого класса.
Возможными факторами риска лейкопении/нейтропении являются предшествующее низкое содержание лейкоцитов и лекарственно-индуцированная лейкопения/нейтропения в анамнезе. У таких пациентов необходимо часто проводить полный анализ крови в течение первых нескольких месяцев лечения и прекратить лечение азенапином при первых признаках снижения лейкоцитов в отсутствие других причин.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с нейтропенией с целью выявления лихорадки и других симптомов инфекции и проведение своевременной терапии. В случае тяжелой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000/мм3) следует прекратить лечение азенапином.
Удлинение интервала QT. В исследование, посвещенное влиянию азенапина на интервал QT/QTc, были включены больные шизофренией в клинически стабильном состоянии (N=151), которые получали азенапин в дозах 5, 10, 15 и 20 мг дважды в день, а также группа плацебо. Прием азенапина в этих дозах был ассоциирован с увеличением интервала QTс от 2 до 5 мс по сравнению с плацебо. Ни у кого из пациентов, получавших азенапин, не наблюдалось увеличение QTc ≥60 мс по сравнению с исходным и QTc не превышало 500 мс.
При проведении краткосрочных клинических испытаний азенапина не было сообщений о развитии torsade de pointes или других неблагоприятных реакций, связанных с задержкой реполяризации желудочков.
Следует избегать одновременного применения азенапина и других ЛС с известной способностью пролонгировать интервал QTc, в т.ч.антиаритмиков класса 1А (например, хинидин, прокаинамид) или класса 3 (например, амиодарон, соталол), антипсихотических препаратов (например, зипрасидон, аминазин, тиоридазин), антибактериальных средств (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин). Также следует избегать применения азенапина у пациентов с наличием в анамнезе сердечной аритмии и других факторов, которые могут увеличивать риск развития torsade de pointes и/или внезапной смерти в связи с использованием ЛС, пролонгирующих интервал QTc — таких как брадикардия, гипокалиемия или гипомагниемия, а также наличием синдрома врожденного удлиненного интервала QT.
Гиперпролактинемия. Подобно другим антагонистам D2-дофаминовых рецепторов, азенапин может повышать уровень пролактина, особенно при длительном приеме. При проведении премаркетинговых испытаний азенапина не было выявлено клинически значимых изменений уровня пролактина по сравнению с исходными значениями.
Эпилептические припадки отмечались в 0% и 0,3% случаев (0/572, 1/379) при лечении азенапином в дозе 5 и 10 мг дважды в день, соответственно, в сравнении с плацебо — 0% (0/503, 0/203) в исследованиях азенапина при шизофрении и биполярной мании. В период премаркетинговых испытаний азенапина, включая долгосрочные, без сравнения с плацебо, эпилептические припадки были зафиксированы у 0,3% (5/1953) пациентов, получавших азенапин. Как и другие антипсихотические ЛС, азенапин следует назначать с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, а также при наличии условий, предрасполагающих к снижению порога судорожной готовности, например, болезнь Альцгеймера. Факторы, которые способствуют снижению порога судорожной готовности, могут превалировать у пациентов старше 65 лет.
Возможность когнитивных и двигательных нарушений. Сонливость, возникавшая у пациентов, получавших азенапин, обычно носила транзиторный характер и с наибольшей частотой отмечалась в течение первой недели лечения. В период премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, сонливость отмечалась у 18% (358/1953) пациентов, получавших азенапин. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях сонливость (включая седацию) привела к прекращению лечения 0,6% (12/1953) пациентов.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Регуляция температуры тела. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях азенапина при шизофрении и остром биполярном расстройстве частота повышения температуры тела была низкой (≤1%) и сопоставимой с плацебо. В премаркетинговых клинических испытаниях частота этого побочного эффекта (пирексия и ощущение жара) также была ≤1%.
Дисфагия. Нарушение моторики пищевода и аспирация ассоциированы с приемом антипсихотических ЛС. Дисфагия была отмечена у 0,2% и 0% (1/572, 0/379) пациентов, получавших терапевтические дозы азенапина (5–10 мг дважды в день) по сравнению с 0% (0/378, 0/203) пациентов, получавших плацебо, при проведении краткосрочных исследований азенапина при шизофрении и биполярном расстройстве, соответственно. В период премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, о дисфагии сообщалось у 0,1% (2/1953) пациентов, получавших азенапин.
Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов пожилого возраста, в частности, при болезни Альцгеймера. Азенапин не показан для лечения деменции, ассоциированной с психозом, и не должен использоваться у пациентов с риском аспирационной пневмонии.
Пожилой возраст. В клинические исследования азенапина при лечении шизофрении и биполярного расстройства не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Из примерно 2250 пациентов, включенных в премаркетинговые клинические исследования, 1,1% (25) были в возрасте 65 лет и старше. Существует много факторов, которые могут влиять на эффект азенапина у пациентов пожилого возраста, эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пользовательское соглашение | Обратная связь
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Справочник лекарственных препаратов Medzai.net, © 2016-2019