Abacavir/lamivudine/zidovudine - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Abacavir/lamivudine/zidovudine appartient au groupe appelés Antiviraux pour le traitement des infections HIV (Virus de l'Immunodéficience Humaine). Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AR04.

Principe actif: ABACAVIR BASE + LAMIVUDINE + ZIDOVUDINE

Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

MYLAN SAS (FRANCE) - Abacavir/lamivudine/zidovudine MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg- comprimé pelliculé - 300 mg+150 mg+300 mg - - 2017-12-21

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

comprimé pelliculé - 300 mg+150 mg+300 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Antiviraux pour le traitement des infections HIV (Virus de l'Immunodéficience Humaine)

Classification ATC:

J Anti-infectieux (usage systémique)

J05 Antiviraux (usage systémique)

J05A Antiviraux à action directe

J05AR Antiviraux pour le traitement des infections HIV en association

J05AR04 Zidovudine, lamivudine et abacavir (en)

Le médicament Abacavir/lamivudine/zidovudine enregistré en France

Abacavir/lamivudine/zidovudine MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)

Dosage: 300 mg+150 mg+300 mg

Composition et Présentations

ABACAVIR	300 mg
sous forme de :SULFATE D'ABACAVIR
LAMIVUDINE	150 mg
ZIDOVUDINE	300 mg

Posologie et mode d'emploi Abacavir/lamivudine/zidovudine MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg comprimé pelliculé

Posologie

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Chez l'adulte (≥ 18 ans) : la posologie recommandée d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan est d'un comprimé deux fois par jour.

Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si une interruption du traitement ou une diminution de la posologie de l'une des substances actives d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan est nécessaire, chaque substance active (abacavir, lamivudine et zidovudine) est disponible séparément.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d'abacavir n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d'une diminution de leur clairance et une adaptation posologique de ces médicaments peut être nécessaire. Il est donc recommandé d'administrer séparément l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ à 50 ml/min), en se référant au résumé des caractéristiques du produit de chacun des médicaments. Abacavir/Lamivudine/Zidovudine ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal .

Insuffisance hépatique

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n''est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent, l'utilisation d'abacavir/lamivudine/zidovudine n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir .

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l'âge.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques :

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d'hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l . Comme l'ajustement posologique de la zidovudine n'est pas possible avec une association à dose fixe, l'administration séparée de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, les médecins devront se reporter au résumé des caractéristiques du produit de chacun de ces médicaments..

Mode d'administration

Voie orale.

Comment utiliser Abacavir/lamivudine/zidovudine Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Abacavir/lamivudine/zidovudine comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:

plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène aluminium de 30 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène aluminium de 50 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène aluminium de 60 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène aluminium de 90 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène aluminium de 120 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) aluminium de 30 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) aluminium de 50 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) aluminium de 60 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) aluminium de 90 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) aluminium de 120 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
50 plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène aluminium de 1 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
60 plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène aluminium de 1 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation: 2018-05-14
50 plaquette(s) aluminium de 1 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
60 plaquette(s) aluminium de 1 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 60 comprimé(s)	Présentation active Déclaration de commercialisation non communiquée

Comment utiliser, Mode d'emploi - Abacavir/lamivudine/zidovudine

Pharmacodynamique

L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont des INTI et puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.

Les trois médicaments sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés. La lamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) et la zidovudine-triphosphate agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de dérivés monophosphates à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, limitant ainsi l'élongation de la chaîne. Les formes triphosphates de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l'ADN polymérase cellulaire.

Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (agents testés : abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (agents testés : didanosine et interférons- alpha). En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine ou ténofovir), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont absorbés rapidement et efficacement au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.

Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après co-administration d'un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d'un comprimé d'abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine seul. Ces paramètres ont été aussi comparables à ceux obtenus dans l'étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Une étude a évalué la bioéquivalence entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine comprimé et la co-administration d'abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé. L'influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d'absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur l'ASC_0-∞ et la C_max a été démontrée entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et la co-administration abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d'absorption d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine avec une légère diminution de la C_max (moyenne : 18 32 %) et un allongement du T_max (environ 1 heure) mais pas du taux d'absorption (ASC_0-∞). Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n'est recommandée lors de l'administration d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Les valeurs plasmatiques moyennes (CV), à l'équilibre, de C_max d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, après administration d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine à la dose recommandée (un comprimé deux fois par jour), sont respectivement de 3,49 μg/ml (45 %), 1,33 μg/ml (33 %) et 1,56 μg/ml (83 %). Les valeurs correspondantes de C_min n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 μg/ml (CV : 70 %) pour la lamuvudine et 0,01 μg/ml (CV : 64 %) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes (CV) de l'Aire Sous la Courbe de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur un intervalle d'administration de 12 heures, sont respectivement de 6,39 μg.h/ml (31 %), 5,73 μg.h/ml (31 %) et 1,50 μg.h/ml (47 %).

Une augmentation modérée de la C_max (28 %) de la zidovudine a été observée en cas de co-administration avec la lamivudine. Toutefois, l'exposition globale (ASC) n'a pas été significativement modifiée. La zidovudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de la C_max de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) a été observée avec l'abacavir.

Distribution

Après injection intraveineuse d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l'albumine, principale protéine plasmatique, est faible. (< 36 % de liaison à l'albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatique est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.

Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Les données montrent que l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine traversent le système nerveux central (SNC)la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 0,12 et 0,50. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un quelconque bénéfice clinique n'est pas connue.

Les études réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC d'abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI₅₀ de l'abacavir (0,08 μg/ml ou 0,26 μM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Biotransformation

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d'un faible taux de liaison plasmatique.

Le composé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, la 3'-amino 3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'Homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans les urines.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min .

D'après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse,, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 h. Après administration de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique suivie d'une excrétion des métabolites préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveau des fèces.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine utilisés séparément. Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu'une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une diminution de la glucuronoconjugaison. Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/ml. Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination de l'abacavir ont été en moyenne (IC 90%) augmentées respectivement d'un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction des doses n'est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'exposition en abacavir dans cette population de patients. Sur la base des données obtenues avec l'abacavir, l'abacavir/lamivudine/zidovudine n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination observée pour la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale.

D'après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune réduction posologique n'est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.

Chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), il est recommandé d'administrer séparément l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine car les doses de lamivudine et de zidovudine doivent être adaptées. L'administration d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal .

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

Effets indésirables

Résumé du profile de sécurité Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé contenant de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 1. Ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue.. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d'hypersensibilité si l'un de ces symptômes est observé.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacun des trois composants d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan.

Abacavir	Lamivudine	Zidovudine
IMPORTANT : pour toute information sur l'hypersensibilité à l'abacavir, voir les informations ci-dessous et au niveau du paragraphe « Description de certains effets indésirables » Hypersensibilité à l'abacavir
Affections hématologiques et du système lymphatique
	Peu fréquent : neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie. Très rare : érythroblastopénie.	Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie. Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire. Rare : érythroblastopénie. Très rare : anémie aplasique.
Affections du système immunitaire
Fréquent : hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : anorexie Très rare : acidose lactique	Très rare : acidose lactique	Rare : anorexie, acidose lactique en l'absence d'hypoxémie.
Affections psychiatriques
		Rare : anxiété, dépression
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.	Fréquent : céphalées, insomnie. Très rare : neuropathie périphérique (paresthésie).	Très fréquent : céphalées. Fréquent : vertiges. Rare : insomnie, paresthésie, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions.
Affections cardiaques
		Rare : cardiomyopathie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal.	Peu fréquent : dyspnée. Rare : toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée. Rare : pancréatite.	Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée. Rare : hyperamylasémie, pancréatite.	Très fréquent : nausées. Fréquent : vomissements, douleurs abdominales et diarrhée. Peu fréquent : flatulence. Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
	Peu fréquent : élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT). Rare : hépatite.	Fréquent : élévation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie importante avec stéatose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : rash (sans symptôme systémique). Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.	Fréquent : rash, alopécie.	Peu fréquent : rash et prurit. Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Fréquent : arthralgie, troubles musculaires. Rare : rhabdomyolyse.	Fréquent : myalgie. Peu fréquent : myopathie.
Affections du rein et des voies urinaires
		Rare : pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
		Rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue.	Fréquent : fatigue, malaise, fièvre.	Fréquent : malaise. Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie. Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d'une réaction d'hypersensibilité doit être soigneusement recherchée . Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Description de certains effets indésirables :

Hypersensibilité à l'abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises.

Peau	Éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne)
Tractus gastro-intestinal	Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales
Voies respiratoires	Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire
Effets divers	Fièvre, léthargie, malaise, dème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie
Effets neurologiques/psychiatriques	Céphalées, paresthésie
Effets hématologiques	Lymphopénie
Foie/pancréas	Résultats élevés des tests de la fonction hépatique, hépatite, insuffisance hépatique
Effets musculosquelettiques	Myalgie, rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase
Urologie	Élévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l'arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants à l'abacavir).

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :

Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1 200 1 500 mg/jour) et chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peut être nécessaire . L'anémie peut nécessiter des transfusions.

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B₁₂ à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique :

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine .

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est le plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par abacavir/lamivudine/zidovudine doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi .

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral .

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement .

Ostéonécrose :

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .

Contre-indications

Patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal.

En raison de la présence de zidovudine, ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patients avec un taux de neutrophiles anormalement bas (< 0,75 x 10⁹/l) ou un taux d'hémoglobine anormalement bas < 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) .

Grossesse/Allaitement

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-ftale du VIH. Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine pendant la grossesse. Un nombre modéré de données chez des femme enceintes prenant les substances actives abacavir, lamivudine et zidovudine sous forme individuelle, mais en association, n'a pas mis en évidence de toxicité malformative (données issues de plus de 300 grossesses exposées au cours du premier trimestre). Un nombre important de données chez des femmes enceintes prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n'indique aucune toxicité malformative (données issues de plus de 3 000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2 000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Un nombre modéré de données (plus de 600 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n'a pas mis en évidence de toxicité malformative pour l'abacavir. Sur la base du nombre modéré de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Les substances actives d'ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN, la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux . La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel qu'ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques .

Allaitement

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait humain.

Les données issues de plus de 200 paires mère/enfant traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.

Après l'administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était la même dans le lait humain et dans le sérum.

Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fertilité

Des études réalisées chez l'animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine, ni la zidovudine n'avaient d'effet sur la fécondité . Chez l'Homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour avec Abacavir/Lamivudine/Zidovudine. Excepté les effets indésirables mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n'est survenu et l'évolution a toujours été favorable. Des doses uniques d'abacavir ≤ 1 200 mg et des doses quotidiennes ≤ 1 800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.

En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en uvre. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n'avoir qu'un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais facilitent l'élimination du métabolite glucuronoconjugué. Aucune information n'est disponible concernant l'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse pour l'abacavir.

Interactions avec d'autres médicaments

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé est l'association d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement s'appliquent à ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé. Les études cliniques n'ont pas montré d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine.

L'abacavir est métabolisé par l'UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l'alcool déshydrogénase ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l'UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l'exposition à l'abacavir. La zidovudine est principalement métabolisée par l'UGT ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l'UGT pourrait modifier l'exposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transport cationique organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteurs du système OCT peut augmenter l'exposition à la lamivudine.

L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du cytochrome P₄₅₀ (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n'ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les non-nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P₄₅₀ est faible.

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Médicaments par classe Thérapeutique	Variation moyenne géométrique de l'interaction médicamenteuse (%) (Mécanisme possible)	Recommandation concernant la co-administration
MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
Didanosine/Abacavir	Interaction non étudiée.	Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire
Didanosine/Lamivudine	Interaction non étudiée.
Didanosine/Zidovudine	Interaction non étudiée.
Stavudine/Abacavir	Interaction non étudiée.	Association non recommandée
Stavudine/Lamivudine	Interaction non étudiée.
Stavudine/Zidovudine	In vitro, une activité anti-VIH antagoniste entre la stavudine et la zidovudine a été observée ; ceci pourrait entraîner une diminution de l'efficacité des deux médicaments.
MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX
Atovaquone/Abacavir	Interaction non étudiée.	Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue.
Atovaquone/Lamivudine	Interaction non étudiée.
Atovaquone/Zidovudine (750 mg deux fois par jour avec prise de nourriture / 200 mg trois fois par jour)	Zidovudine ASC 33 % Atovaquone ASC «
Clarithromycine/Abacavir	Interaction non étudiée.	Respecter un intervalle d'au moins 2 heures entre la prise d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et celle de clarithromycine.
Clarithromycine/Lamivudine	Interaction non étudiée.
Clarithromycine /Zidovudine (500 mg deux fois par jour / 100 mg toutes les 4 heures).	Zidovudine ASC ¯ 12 %
Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Abacavir	Interaction non étudiée	Aucun ajustement de la posologie d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n'est nécessaire, sauf chez les patients ayant une insuffisance rénale . Les patients chez lesquels l'administration concomitante de cotrimoxazole est absolument nécessaire doivent faire l'objet d'une surveillance clinique. L'administration de doses élevées de triméthoprime/ sulfaméthoxazole dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose n'a pas été étudiée et doit être évitée.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Lamivudine (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/dose unique de 300 mg)	Lamivudine ASC 40 % Triméthoprime : ASC « Sulfaméthoxazole : ASC « Inhibition du système de transport cationique organique)
Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Zidovudine	Interaction non étudiée
ANTIFONGIQUES
Fluconazole/Abacavir	Interaction non étudiée.	Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine .
Fluconazole/Lamivudine	Interaction non étudiée.
Fluconazole/Zidovudine (400 mg une fois par jour / 200 mg trois fois par jour)	Zidovudine ASC 74 % (Inhibition de l'UGT)
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine/Abacavir	Interaction non étudiée. Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir par induction de l'UGT.	Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.
Rifamipicine/Lamivudine	Interaction non étudiée.	Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.
Rifampicine/Zidovudine (600 mg une fois par jour/200 mg trois fois par jour)	Zidovudine ASC ¯ 48 % (Induction de l'UGT)
ANTICONVULSIVANTS
Phénobarbital/Abacavir	Interaction non étudiée. Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir par induction de l'UGT.	Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.
Phénobarbital/Lamivudine	Interaction non étudiée
Phénobarbital/Zidovudine	Interaction non étudiée. Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques de la zidovudine par induction de l'UGT.
Phénytoïne/Abacavir	Interaction non étudiée. Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir par induction de l'UGT	Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique. Surveiller les concentrations de phénytoïne
Phénytoïne /Lamivudine	Interaction non étudiée.
Phénytoïne /Zidovudine	Phénytoïne : ASC ↓↑
Acide valproïque/Abacavir	Interaction non étudiée.	Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine .
Acide valproïque /Lamivudine	Interaction non étudiée.
Acide valproïque /Zidovudine (250 mg ou 500 mg trois fois par jour/100 mg trois fois par jour)	Zidovudine : ASC ↑ 80 % (Inhibition de l'UGT)
ANTIHISTAMINIQUES (ANTOGONISTES DU RECEPTEUR H₂ DE L'HISTAMINE)
Ranitidine/Abacavir	Interaction non étudiée	Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Ranitidine/Lamivudine	Interaction non étudiée. Interaction cliniquement significative peu probable. La ranitidine n'est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.
Ranitidine/Zidovudine	Interaction non étudiée.
Cimétidine/Abacavir	Interaction non étudiée.	Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Cimétidine/Lamivudine	Interaction non étudiée. Interaction cliniquement significative peu probable. La cimétidine n'est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.
Cimétidine/Zidovudine	Interaction non étudiée.
CYTOTOXIQUES
Cladribine/Lamivudine	Interaction non étudiée. In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine en cas d'association de ces deux molécules en pratique clinique. Des données cliniques sont également en faveur d'une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine.	Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine avec la cladribine n'est pas recommandée .
OPIOЇDES
Méthadone/Abacavir (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/dose unique de 600 mg, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)	Abacavir : ASC « Cmax ↓ 35 % Méthadone : CL/F ↑ 22 %	Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine . La nécessité d'ajuster la posologie de la méthadone est peu probable chez la majorité des patients ; un nouveau titrage de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire.
Méthadone/Lamivudine	Interaction non étudiée.
Méthadone/Zidovudine (30 à 90 mg une fois par jour/200 mg toutes les 4 heures)	Zidovudine : ASC ↑ 43 % Méthadone : ASC «
RETINOЇDES
Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne) / Abacavir	Interaction non étudiée. Interaction possible en raison de la voie d'élimination commune par l'alcool déhydrogénase.	Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.
Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne) / Lamivudine Aucune étude d'interaction	Interaction non étudiée.
Composés rétinoïdes (ex : isotretinoïne) / Zidovudine	Interaction non étudiée.
URICOSURIQUES
Probénicide/Abacavir	Interaction non étudiée.	Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine .
Probénicide/Lamivudine	Interaction non étudiée.
Probénicide/Zidovudine (500 mg 4 fois par jour / 2 mg/kg 3 fois par jour)	Zidovudine : ASC ↑ 106 % (Inhibition de l'UGT)
DIVERS
Éthanol/Abacavir (dose unique de 0,7 g/kg / dose unique de 600 mg)	Abacavir : ASC ↑ 41 % Éthanol : ASC ↔ (Inhibition de l'alcool déshydrogénase)	Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Éthanol/Lamivudine	Interaction non étudiée.
Éthanol/Zidovudine	Interaction non étudiée.
Solution de sorbitol (3,2 g ; 10,2 g ; 13,4 g) / Lamivudine	Dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine : Lamivudine : ASC ↓ 14 % ; 32 % ; 36 % Cmax ↓ 28 % ; 52 % , 55 %	La co-administration chronique dAbacavir/Lamivudine/Zidovudine avec des médicaments contenant du sorbitol ou d'autres polyols à action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent être envisagés.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓= diminution ; ↔= pas de changement significatif ; ASC=aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; C_max= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie . Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l'infection par le VIH. Ceci s'avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L'administration concomitante, en particulier lors d'un traitement d'attaque, de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine . Dans le cas où un traitement concomitant par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et l'un de ces médicaments s'avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de l'un ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n'indiquent pas d'augmentation significative du risque d'effets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

Abacavir/lamivudine/zidovudine comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net

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