Posologie et mode d'emploi Akis 25 mg/ml solution injectable
Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes .
Posologie
Adultes AKIS solution injectablepeut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. AKIS est uniquement destiné à des traitements à court terme et ne doit pas être administré pendant plus de deux jours. Pour les douleurs d'intensité légère à modérée, une dose plus faible peut suffire. Une dose de 75 mg peut être nécessaire pour les douleurs sévères telles que les coliques néphrétiques. Exceptionnellement et dans les cas sévères, une deuxième dose de 75 mg peut être administrée au bout de 6 heures. La dose de 150 mg par période de 24 heures ne doit pas être dépassée. Si plus d'une injection d'AKIS par jour est nécessaire (dans la limite d'une dose journalière maximale de 150 mg), il est conseillé de changer de site d'injection lors des injections ultérieures. Le cas échéant, une injection d'AKIS peut être utilisée avec d'autres dosages du diclofénac sans toutefois dépasser la dose journalière maximale de 150 mg. Populations particulières Sujets âgés Les sujets âgés présentent un risque majoré d'effets indésirables graves . Si un AINS est considéré nécessaire, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et ce, pendant la période la plus courte possible. Le patient doit être suivi régulièrement pour détecter tout saignement des voies gastro-intestinales pendant le traitement par AINS. La dose journalière maximale recommandée d'AKIS est de 150 mg. Patients insuffisants rénaux L'hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPβCD), un excipient présent dans AKIS, est principalement éliminé par filtration glomérulaire. Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (définis comme ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ne doivent pas être traités avec AKIS . Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose efficace la plus faible doit être utilisée. Population pédiatrique L'efficacité et la sécurité d'emploi d'AKIS chez l'enfant de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.
Mode d'administration
AKIS doit être administré uniquement par un professionnel de santé. Il peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée dans des tissus sains et propres. Un seul flacon doit être utilisé plutôt que deux flacons pour administrer une dose connue, par ex. une seule injection de 75 mg au lieu d'une injection de 25 mg et une autre de 50 mg ou une injection de 50 mg plutôt que deux injections de 25 mg. Voie intramusculaire Les instructions suivantes pour l'injection intramusculaire doivent être respectées afin d'éviter la lésion d'un nerf ou d'autres tissus au site d'injection. L'injection doit être réalisée par voie intraglutéale profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse. Dans le cas où deux injections sont réalisées dans la même journée, il est conseillé d'utiliser l'autre fesse pour la deuxième injection. Le produit doit être injecté lentement afin de minimiser la lésion locale des tissus. Voie sous-cutanée L'injection doit être réalisée dans les tissus sous-cutanés, de préférence dans la partie supérieure du gluteus ou dans la partie supérieure de la cuisse. Dans le cas où deux injections sont réalisées dans la même journée, il est conseillé d'alterner le site d'injection entre le gluteus et la cuisse. L'aiguille doit être introduite complètement dans l'épaisseur du pli cutané formé par le pouce et l'index. Il convient de veiller à ne pas pénétrer un vaisseau sanguin. Le produit doit être injecté lentement et à vitesse constante. Garder le pli de peau maintenu entre le pouce et l'index pendant l'injection. AKIS ne doit pas être administré par voie intraveineuse (i.v.).
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Akis solution injectable est disponible dans les emballages suivants:
1 ampoule(s) en verre de 1 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
3 ampoule(s) en verre de 1 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
5 ampoule(s) en verre de 1 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Akis 25 mg/ml solution injectable
GENEVRIER (FRANCE)
Dosage: 25 mg
Akis 50 mg/ml solution injectable
GENEVRIER (FRANCE)
Dosage: 50 mg
Akis 50 mg/ml solution injectable
GENEVRIER (FRANCE)
Dosage: 50 mg
Akis 75 mg/ml solution injectable
GENEVRIER (FRANCE)
Dosage: 75 mg
Akis 75 mg/ml solution injectable
GENEVRIER (FRANCE)
Dosage: 75 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Akis
Indications
AKIS est efficace dans le traitement des douleurs aiguëes, dont les coliques néphrétiques, les exacerbations de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde, les douleurs dorsales aiguës, les crises de goutte aiguës, les traumatismes aigus, les fractures aiguës et la douleur postopératoire . AKIS est indiqué chez l'adulte. L'utilisation d'AKIS est déconseillée chez les enfants et les adolescents.
Pharmacodynamique
AKIS est un agent non stéroïdien possédant des propriétés antalgiques et anti-inflammatoires reconnues. Il s'agit d'un inhibiteur de la prostaglandine-synthétase (cyclo-oxygénase). In vitro et à des concentrations équivalentes aux concentrations atteintes chez l'homme, le diclofénac sodique ne bloque pas la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage. Utilisé en association avec des opioïdes pour soulager les douleurs postopératoires, le diclofénac sodique diminue souvent le recours aux opioïdes.
Efficacité clinique :
L'efficacité antalgique d'AKIS 25, 50 et 75 mg/ml, solution injectable a été évaluée lors de deux études pivot portant sur la douleur dentaire. Les patients inclus dans ces études souffraient de douleur modérée à sévère après une chirurgie pour ingression dentaire. Dans l'une des études, l'effet antalgique d'AKIS administré par voie sous-cutanée a été comparé au placebo. A ses différents dosages, et comparé au placebo, AKIS a permis un soulagement supérieur et statistiquement significatif de la douleur (mesurée sur l'échelle visuelle analogique VAS) (p<0,001). AKIS a également montré une action antalgique significativement supérieure au placebo dans les critères d'efficacité secondaires, à savoir le temps d'apparition de l'effet antalgique, l'utilisation d'un traitement de secours au cours des 8 heures suivant l'administration du médicament et le nombre de patients présentant 30% de réduction de l'intensité de la douleur, une heure et demie après l'administration du médicament (p<0,001 dans toutes les comparaisons avec le placebo ; aucune différence statistique n'a été observée lors des comparaisons entre substances actives). Lors de la deuxième étude sur la douleur dentaire, l'effet antalgique d'AKIS 75 mg/ml administré par voie sous-cutanée a été comparé à celui du Voltarol 75 mg/3 ml administré par voie intramusculaire. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux traitements aux différents temps de mesure au cours des 8 heures suivant l'administration du médicament. Une heure et demie après l'administration du médicament (principal critère de jugement de l'étude), l'intervalle de confiance de la différence entre les deux traitements était entièrement au-dessus de la marge pré-définie de non-infériorité (-15 mm). Cela permet de conclure à une équivalence thérapeutique entre AKIS et Voltarol. Les différences moyennes et les ICs à 95% de la différence à chaque point d'évaluation pendant les 8 heures suivant l'administration du médicament sont reportés dans le tableau ci-dessous.
Points dans le temps pour l'évaluation
Différence moyenne (IC à 95 %)
Valeur p
15 minutes
0,7 (-4,02 ; 5,41)
0,7708
30 minutes
1,6 (-4,26 ; 7,55)
0,5826
45 minutes
1,3 (-4,93 ; 7,48)
0,6857
1 heure
-2,1 (-8,63 ; 4,44)
0,5272
1,5 heures
-1,8 (-8,26 ; 4,61)
0,5764
2 heures
-2,9 (-8,81 ; 3,11)
0,3457
3 heures
-3,7 (-10,12 ; 2,72)
0,2559
4 heures
-5,6 (-12,48 ; 1,21)
0,1061
5 heures
-5,7 (-12,84 ; 1,50)
0,1205
6 heures
-5,5 (-13,73 ; 2,70)
0,1864
7 heures
-6,7 (-15,47 ; 1,98)
0,1284
8 heures
-5,4 (-14,08 ; 3,25)
0,2183
Pharmacocinétique
Absorption
Injection intramusculaire Après administration d'AKIS 75 mg/ml, solution injectable par voie intramusculaire, l'absorption est rapide et une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,603 ± 0,959 µg/ml (2,5 g/ml équivaut à environ 8 µmol/L) est atteinte au bout de 34 minutes. L'aire sous la courbe de concentration ASCo-t est de 250,07 ± 46,89 µg/ml.min. Dans des études cliniques comparatives sur le Voltarol (75 mg/3 ml) administré par voie intramusculaire, une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,242 ± 0,566 µg/ml est atteinte au bout de 27 minutes et l'ASCo-t est de 246,70± 39,74 µg/ml.min. L'ASC après administration intramusculaire est environ deux fois plus importante que l'ASC après administration par voie orale ou rectale car cette voie d'administration évite l'effet de premier passage métabolique. Injection par voie sous-cutanée Après l'administration d'AKIS 75 mg/ml, solution injectable par voie sous-cutanée, l'absorption est rapide et une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,138 ± 0,646 µg/ml (2,5 µg/ml équivaut à environ 8 µmol/l) est atteinte en 40 minutes. L'ASCo-t est de 261,94 ± 53,29 µg/ml.min. Dans les études cliniques comparatives sur le Voltarol administré par voie intramusculaire, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 2,242 ± 0,566 µg/ml au bout de 27 minutes et l'ASCo-t est de 246,70± 39,74 µg/ml.min. Une dose sous-cutanée de 75 mg d'AKIS était bioéquivalente à une dose de Voltarol 75 mg/3 ml administrée par voie intramusculaire en termes d'ASC et de Cmax. L'ASC après administration sous-cutanée est environ deux fois plus importante que l'ASC après administration par voie orale ou rectale car cette voie d'administration évite l'effet de premier passage métabolique. La linéarité de la dose en termes d'ASC a été démontrée pour le diclofénac absorbé après administration sous-cutanée. La Cmaxmesurée n'était pas proportionnelle à la dose, avec des valeurs moyennes de Cmax de 1 090 ng/ml, 1 648,9 ng/ml et 1 851,1 ng/ml pour des doses d'AKIS de 25 mg, 50 mg et 75 mg respectivement.
Distribution
La substance active est liée à 99,7 % aux protéines et majoritairement à l'albumine (99,4 %). Le diclofénac passe dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après que les valeurs plasmatiques maximales ont été atteintes. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Deux heures après avoir atteint les valeurs plasmatiques maximales, la concentration de la substance active dans le liquide synovial est déjà plus élevée que dans le plasma et reste plus élevée pendant une période allant jusqu'à 12 heures.
Biotransformation
La biotransformation du diclofénac est réalisée en partie par glucuronidation de la molécule intacte mais essentiellement par hydroxylation et méthoxylation simples et multiples conduisant à la formation de métabolites phénoliques dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronide. Deux des métabolites phénoliques sont actifs biologiquement mais dans une bien moindre mesure que le diclofénac. Élimination La clairance systémique totale du diclofénac plasmatique est de 263 ± 56 mL/min (valeur moyenne ± SD). La demi-vie terminale plasmatique est de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, dont les deux métabolites actifs, ont également des demi-vies plasmatiques courtes de 1 à 3 heures. Environ 60 % de la dose administrée est excrétée dans les urines sous forme de conjugué glucuronide de la molécule intacte et de métabolites dont la plupart sont aussi convertis en conjugués glucuronide. Moins de 1 % est éliminé sous forme inchangée. Le reste de la dose est éliminé sous forme de métabolites par la bile dans les selles. Caractéristiques chez les différents types de patients Sujets âgés : aucune différence pertinente dépendante de l'âge n'a été relevée en termes d'absorption, de métabolisme ou d'excrétion du médicament. Patients insuffisants rénaux : chez les patients insuffisants rénaux, la cinétique d'une dose unique à la posologie habituelle n'indique aucune accumulation de la substance active inchangée. Pour une clairance de la créatinine <10 mL/min, les concentrations plasmatiques en métabolites hydroxylés calculées à l'équilibre sont environ 4 fois plus élevées que chez les sujets normaux. Cependant, ces métabolites sont finalement éliminés par la bile. Patients insuffisants hépatiques : chez les patients atteints d'hépatite chronique ou de cirrhose non décompensée, la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients ne présentant pas de maladie hépatique.
Effets indésirables
Essais cliniques
Les effets indésirables les plus fréquents observés au cours des essais cliniques avec AKIS sont de nature gastro-intestinale ou sont des réactions au site d'injection, généralement légères et transitoires.
Les données des études cliniques indiquent que l'utilisation du diclofénac en solution injectable est associée à des réactions au site d'injection, telles que : douleur et hématome. La fréquence des évènements indésirables au site d'injection était significativement moindre aux doses de 25 et 50 mg qu'à la dose de 75 mg. Après administration de diclofénac, les effets indésirables suivants ont également été rapportés : nausées, vomissements, diarrhée et constipation.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe des systèmes organes (CSO) selon la classification MedDRA et la fréquence à laquelle ils sont observés, conformément à la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Réactions au site d'injection
Le terme MedDRA le plus approprié est donné pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les affections connexes ne sont pas énumérés mais doivent être également pris en considération.
Effets liés à la classe
Les réactions indésirables (Tableau 1) sont classées en colonnes selon leur fréquence, par ordre de fréquence décroissante, en utilisant la convention suivante : très fréquent : (>1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Les effets indésirables suivants comprennent les effets rapportés lors d'utilisations à court et long terme.
Tableau 1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare
Thrombocytopénie, leucopénie, anémie (hémolytique ou aplasique), agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Rare
Très rare
Hypersensibilité, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes (dont hypotension et choc anaphylactique).
Gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, diarrhée hémorragique, méléna, ulcère gastro-intestinal (avec ou sans saignement ou perforation).
Colite (dont colite hémorragique et exacerbation de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn), constipation, stomatite (dont stomatite ulcéreuse), glossite, troubles de l'sophage, rétrécissements intestinaux de type diaphragme, pancréatite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Rare
Réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, induration au site d'injection.
dème.
Nécrose au site d'injection.
Infections et infestations
Très rare
Abcès au site d'injection.
Les données d'essais cliniques et d'études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d'administration prolongée .
Contre-indications
Présence d'un ulcère, de saignement ou d'une perforation gastrique ou intestinale.
Antécédents de saignement ou de perforation gastro-intestinal(e) liés à un traitement précédent par AINS.
Présence ou antécédents d'un ulcère peptique/d'une hémorragie récurrent(e) (au moins deux épisodes distincts d'ulcération ou de saignement avéré(e)).
Dernier trimestre de grossesse .
Insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque sévère .
Comme les autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le diclofénac est également contre-indiqué pour les patients chez qui l'acide acétylsalicylique ou un autre AINS provoque une attaque d'asthme, de l'urticaire ou une rhinite aiguë.
Affections hémostatiques ou traitement actuel par des anticoagulants (pour l'administration par voie intramusculaire uniquement).
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse et/ou le développement de l'embryon/du ftus de manière indésirable. Les données issues d'études épidémiologiques indiquent un risque majoré de fausse couche, de malformations cardiaques et de gastrochisis suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Les résultats indiquent que le risque absolu de malformation cardiovasculaire passe de moins de 1 % à environ 1,5 %.
Ce risque semble augmenter avec la dose et la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi qu'une augmentation de la mortalité embryo-ftale.
En outre, des augmentations du nombre de malformations diverses, y compris cardiovasculaires, ont été observées chez l'animal suite à l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période organogénétique. Le diclofénac ne doit pas être utilisé pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si le diclofénac est utilisé par une femme désirant procréer ou pendant le premier ou le deuxième trimestre de grossesse, la dose doit rester aussi faible que possible et la durée du traitement aussi courte que possible.
Pendant le troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer
le ftus à :
une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;
une dysfonction rénale, pouvant conduire à une insuffisance rénale avec oligohydraminiose ;
la mère et le nouveau-né, en fin de la grossesse, à :
un allongement éventuel du temps de saignement, un effet anti-agrégeant qui peut se manifester même à dose très faible ;
une inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou la prolongation de l'accouchement.
Par conséquent, le diclofénac est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse. Allaitement Comme les autres AINS, le diclofénac passe dans le lait maternel en petite quantité. Par conséquent, le diclofénac ne doit pas être administré pendant l'allaitement afin d'éviter tout effet indésirable chez le nourrisson. Fertilité Comme les autres AINS, l'utilisation du diclofénac peut altérer la fécondité et n'est donc pas recommandée chez la femme désirant procréer. Chez les femmes ayant des difficultés à procréer ou qui subissent des examens pour infertilité, l'arrêt du diclofénac doit être envisagé.
Surdosage
Symptômes
Il n'existe aucun tableau clinique type résultant du surdosage du diclofénac. Le surdosage peut entraîner des symptômes tels que vomissements, hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, étourdissements, acouphènes ou convulsions. En cas d'empoisonnement significatif, une insuffisance rénale aiguë et des lésions hépatiques peuvent se produire.
Mesures thérapeutiques
La prise en charge d'un empoisonnement aigu avec des AINS, dont le diclofénac, comprend essentiellement des mesures d'accompagnement et un traitement symptomatique. Les mesures de soutien et les traitements symptomatiques doivent être mis en place pour des complications telles que l'hypotension, l'insuffisance rénale, les convulsions, les troubles gastro-intestinaux et la dépression respiratoire.
Des méthodes telles que la diurèse forcée, la dialyse et l'hémoperfusion ne sont probablement pas utiles pour éliminer les AINS, dont le diclofénac, en raison de leur taux de liaison aux protéines élevé et de leur métabolisme important.
Interactions avec d'autres médicaments
Les interactions suivantes ont été observées avec des comprimés gastro-résistants de diclofénac et/ou d'autres formes pharmaceutiques de diclofénac.
Lithium : il a été observé que les AINS augmentent le taux sanguin de lithium en réduisant son élimination rénale. Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt du traitement par diclofénac.
Digoxine : en cas d'association, le diclofénac peut augmenter la digoxinémie. Il est donc recommandé de surveiller le taux sérique de digoxine.
Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II : les AINS peuvent réduire l'effet antihypertenseur des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs (tels que les bêtabloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [IEC]). Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par ex. les sujets déshydratés ou les sujets âgés insuffisants rénaux), l'association d'un IEC ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II avec des agents inhibant la cyclo-oxygénase peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, voire provoquer une insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Par conséquent, il faut être prudent lors de l'administration concomitante, particulièrement chez les sujets âgés.
Autres AINS, corticostéroïdes et acide acétylsalicylique : l'administration concomitante de diclofénac et d'autres AINS, de corticostéroïdes ou d'acide acétylsalicylique par voie systémique peut augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux et n'est donc pas recommandée. Anticoagulants oraux et héparine à doses curatives et/ou chez le sujet âgé : il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante avec des AINS pourrait augmenter le risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS . Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants comme la warfarine et l'héparine. L'utilisation de l'héparine n'est pas recommandée chez les sujets âgés ou à des doses curatives. Si l'association ne peut être évitée, surveillance étroite du rapport normalisé international (INR). Bien que les études cliniques ne semblent pas indiquer que le diclofénac affecte l'action des anticoagulants, des cas isolés d'augmentation du risque d'hémorragie ont été rapportés chez des patients recevant du diclofénac et des anticoagulants de manière concomitante. Une surveillance étroite de ces patients est donc recommandée. Agents thrombolytiques et anti-plaquettaires : il est recommandé d'être prudent car l'association avec des AINS pourrait augmenter le risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale). Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : l'association d'AINS systémiques, dont le diclofénac, et d'ISRS peut augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale . Antidiabétiques : des études cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré en même temps que des médicaments antidiabétiques oraux sans influencer leur efficacité clinique. Cependant, des cas isolés d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ont été rapportés, nécessitant une adaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques pendant le traitement par diclofénac. Pour cette raison, il est recommandé de surveiller la glycémie par mesure de précaution pendant le traitement concomitant. Méthotrexate : le diclofénac peut diminuer la clairance rénale du méthotrexate et augmenter ainsi le taux de méthotrexate. Il est recommandé d'être prudent lorsque des AINS, dont le diclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitement par méthotrexate car le taux plasmatique de méthotrexate pourrait être plus élevé, augmentant ainsi la toxicité de cette substance. Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme pendant les premières semaines de traitement est recommandé. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. Pemetrexed chez les patients présentant une fonction rénale normale, CLcr > 80 ml/min : Risque de majoration de la toxicité du permetrexed en raison de la diminution de la clairance rénale du permetrexed. Une surveillance biologique de la fonction rénale est donc recommandée. Inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus) : risque de majoration des effets néphrotoxiques des inhibiteurs de la calcineurine par les AINS en raison d'effets influencés par les prostaglandines intrarénales. En cas d'association, une surveillance de la fonction rénale est recommandée, particulièrement chez les sujets âgés. Déférasirox : En cas d'association d'AINS et de déférasirox, majoration du risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite doit être mise en place, en cas d'association. Antibactériens à base de quinolones : des cas isolés de convulsions éventuellement dues à l'utilisation concomitante de quinolones et d'AINS ont été signalés. Phénytoïne : lorsque la phénytoïne est utilisée en association avec le diclofénac, une surveillance du taux plasmatique de phénytoïne est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la phénytoïne. Colestipol et cholestyramine : ces médicaments peuvent induire un retard ou une diminution de l'absorption du diclofénac. Par conséquent, il est recommandé d'administrer le diclofénac au moins une heure avant ou 4 à 6 heures après l'administration de colestipol/cholestyramine. Puissants inhibiteurs du CYP2C9 : la prudence est recommandée lors de la prescription de diclofénac avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (tels que le sulfinpyrazone et le voriconazole), qui pourraient entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique maximale et de l'exposition au diclofénac par inhibition du métabolisme de ce dernier. Mifépristone : les AINS ne doivent pas être utilisés pendant 8-12 jours après l'administration de mifépristone car les AINS peuvent diminuer son efficacité. Zidovudine : risque majoré de toxicité hématologique lorsque des AINS sont administrés avec de la zidovudine. Un risque majoré d'hémarthroses et d'hématomes a été mis en évidence chez des hémophiles VIH-positifs recevant en association un traitement de zidovudine et d'ibuprofène. Bien que fortement lié à des protéines, AKIS n'affecte pas la liaison des salicylates, du tolbutamide et de la prednisolone aux protéines.
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