ANAGRELIDE AOP est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes et les symptômes cliniques associés chez les patients atteints de thrombocytémie essentielle à haut risque.
Un patient présentant une thrombocytémie essentielle à haut risque est défini par un ou plusieurs des critères suivants :
Age ³ 60 ans
Numération plaquettaire ³ 1 000 x 109/l
Augmentation de la numération plaquettaire ³ 300 x 109/l en l'espace de 3 mois
Antécédents thrombo-hémorragiques ou symptômes ischémiques sévères.
Facteurs de risque vasculaire
Pharmacodynamique
Le mécanisme précis par lequel l'anagrélide réduit le nombre de plaquettes dans le sang n'est pas connu. Dans les études sur culture cellulaire, l'anagrélide a supprimé l'expression des facteurs de transcription incluant GATA-1 et FOG-1 nécessaires à la mégacaryocytopoïèse, avec pour résultat une diminution de la production de plaquettes.
Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l'homme ont établi que l'action inhibitrice de l'anagrélide sur la formation des plaquettes chez l'homme s'opère par retardement de la maturation des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions in vivo similaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités.
L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III.
Mécanisme d'action
Effets sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc
L'effet de deux paliers de dose d'anagrélide (doses uniques de respectivement 0,5 mg et 2,5 mg) sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des hommes et femmes volontaires sains.
Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a été observée au cours des 12 premières heures, l'augmentation maximale survenant à peu près au moment des pics de concentration. La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures post-dose et était de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose de 2,5 mg.
Un allongement transitoire de l'intervalle QTc moyen a été observé avec les deux doses pendant les périodes d'augmentation de la fréquence cardiaque ; la variation maximale de l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) moyen a été de +5,0 ms à 2 heures post-dose pour la dose de 0,5 mg et de +10,0 ms à 1 heure post-dose pour la dose de 2,5 mg.
Aux doses thérapeutiques, l'anagrélide n'entraîne pas de variations significatives du nombre de leucocytes ou des paramètres de la coagulation, mais il peut provoquer des modifications mineures de la numération des hématies.
A des doses élevées, non thérapeutiques, l'anagrélide provoque une inhibition de la phosphodiestérase de l'AMP cyclique et de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et le collagène.
Pharmacocinétique
Absorption
Chez l'homme, environ 75 % de l'anagrélide sont absorbés par les voies gastro-intestinales après administration orale. Chez les sujets sains, le temps jusqu'à obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) était d'environ 1,38 heure, et la demi-vie d'élimination était également d'environ 1,38 heure.
Une étude des paramètres pharmacocinétiques a révélé un Tmax retardé, une Cmax et une ASC réduites pour ANAGRELIDE AOP par rapport à un autre médicament contenant de l'anagrélide. Cette absorption retardée de la substance active d'ANAGRELIDE AOP malgré une activité identique peut expliquer la différence de profil des effets indésirables.
L'absorption de l'anagrélide par les voies gastro-intestinales est retardée par une ingestion simultanée. L'atteinte du pic de concentration plasmatique peut être retardée de 2 heures au maximum. Ce fait n'a pas d'effet significatif sur la biodisponibilité et l'activité clinique.
Distribution
L'anagrélide présente un volume de distribution élevé (12 l/kg). La distribution en différents compartiments ainsi que la fixation aux protéines plasmatiques ne sont pas connues.
Biotransformation
L'anagrélide est intensivement métabolisé, principalement par le CYP1A2 dans le foie, pour former le 3-hydroxy-anagrélide, qui est à son tour métabolisé par le CYP1A2 en métabolite inactif, la 2-amino-5,6-dichloro-3,4,-dihydroquinazoline. Le 3-hydroxyanagrélide, comme l'anagrélide, affecte la mégacaryocytopoïèse et présente une action encore plus importante en ce qui concerne l'inhibition de la phosphodiestérase III.
Élimination
Après administration d'anagrélide marqué au 14C, 75 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines dans les 6 jours, 10 % dans les fèces.
Aucune accumulation d'anagrélide ne doit survenir dans le cadre d'une administration de longue durée en raison de la demi-vie brève. Cette hypothèse est étayée par les données cliniques : à l'arrêt du traitement, les valeurs de numération plaquettaire pré-traitement sont rétablies dans les 4 à 8 jours.
Personnes âgées
Les données pharmacocinétiques de patients âgés, atteints de maladie myéloproliférative traitée par anagrélide pendant 4 semaines, ont été analysées. Les concentrations plasmatiques étaient comparables à celles de patients âgés de moins de 65 ans (n= 16) et 65 ans et plus (n=18).
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d'enfants et d'adolescents à jeun (âgés de 7 à 16 ans) atteints de thrombocytémie essentielle indiquent que l'exposition normalisée en fonction de la dose, la Cmax et l'ASC de l'anagrélide étaient plus élevées chez les enfants et adolescents que chez les adultes. L'exposition au métabolite actif normalisée en fonction de la dose tendait également à être plus élevée.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Anagrelide en fonction de la voie d'administration
Absorption
Suite à l'administration par voie orale d'anagrélide chez l'homme, au moins 70 % sont absorbés par les voies gastro-intestinales. Chez les patients à jeun, les concentrations plasmatiques maximales interviennent environ 1 heure après l'administration. Des données pharmacocinétiques obtenues chez des sujets sains ont établi que les aliments diminuent d'environ 14 % la Cmax de l'anagrélide, mais augmentent l'ASC (Aire Sous la Courbe) de 20 %. Les aliments diminuent également la Cmax du métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, d'environ 29 %, mais n'ont pas eu d'effet sur l'ASC.
Biotransformation
L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 pour former le 3-hydroxy-anagrélide, qui est à son tour métabolisé par le CYP1A2 en métabolite inactif, la 2-amino-5,6-dichloro-3,4- dihydroquinazoline.
Élimination
La demi-vie plasmatique de l'anagrélide est courte, environ 1.3 heure, et comme attendu étant donné sa demi-vie, aucune accumulation d'anagrélide n'a été mise en évidence dans le plasma. Moins de 1 % est récupéré dans les urines sous forme d'anagrélide inchangé. En moyenne, la quantité de 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline retrouvée dans les urines représente environ 18 à 35 % de la dose administrée.
En outre, ces résultats ne montrent aucune auto-induction de la clairance de l'anagrélide.
Linéarité
Une proportionnalité à la dose a été observée pour des doses allant de 0,5 mg à 2 mg.
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d'enfants et d'adolescents (âgés de 7 à 14 ans) atteints de thrombocytémie essentielle recevant l'anagrélide à jeun indiquent que l'exposition normalisée en fonction de la dose, la Cmax et l'ASC de l'anagrélide avaient tendance à être plus élevées chez les enfants et adolescents que chez les adultes. L'exposition au métabolite actif normalisée en fonction de la dose tendait également à être plus élevée.
Personnes âgées
Les données pharmacocinétiques de patients âgés à jeun (âgés de 65 à 75 ans) atteints de thrombocytémie essentielle comparées aux paramètres pharmacocinétiques à jeun de patients adultes (âgés de 22 à 50 ans) indiquent que la Cmax et l'ASC de l'anagrélide sont plus élevées de respectivement 36 % et 61 % chez les sujets âgés, mais que la Cmax et l'ASC du métabolite actif, le 3-hydroxy anagrélide, sont moins élevées de respectivement 42 % et 37 %. Ces différences sont probablement dues au métabolisme pré-systémique plus faible de l'anagrélide en 3-hydroxy anagrélide chez les sujets âgés.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La tolérance de l'anagrélide a été examinée dans le cadre de 4 études cliniques en ouvert. Dans 3 de ces études, la tolérance a été évaluée sur 942 patients ayant reçu de l'anagrélide à une dose moyenne d'environ 2 mg/jour. Dans ces études, 22 patients ont reçu de l'anagrélide pendant une période allant jusqu'à 4 ans.
Dans l'étude plus récente, la tolérance a été évaluée sur 3 660 patients ayant reçu de l'anagrélide à une dose moyenne d'environ 2 mg/jour. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l'anagrélide pendant une période allant jusqu'à 5 ans.
Les réactions indésirables associées à l'anagrélide les plus fréquentes ont été les maux de tête, rencontrés chez environ 14 % des patients, les palpitations, chez environ 9 %, la rétention aqueuse et les nausées, chez environ 6 %, et les diarrhées chez 5 %. Ces réactions médicamenteuses indésirables sont attendues, compte tenu de la pharmacologie de l'anagrélide (inhibition de la PDE III). L'adaptation progressive de la posologie peut aider à diminuer ces effets .
Liste tabulée des effets indésirables
Les données concernant les effets indésirables issues des études cliniques, des études de sécurité après l'autorisation de mise sur le marché et des notifications spontanées sont présentées dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000) ; Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de systèmes d'organes MedDRA
Fréquence des effets indésirables
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Troubles généraux et anomalies au site d' administration
Fatigue
Douleur thoracique Fièvre
Frissons
Malaise
Faiblesse
Syndrome pseudo-grippal Douleur Asthénie
Investigations
Augmentation de la créatininémie
Population pédiatrique
Quarante-huit patients âgés de 6 à 17 ans (19 enfants et 29 adolescents) ont reçu l'anagrélide pendant une durée allant jusqu'à 6,5 ans au cours d'études cliniques ou dans le cadre d'un registre de la maladie .
La majorité des événements indésirables observés étaient des événements répertoriés dans le RCP. Cependant, les données de sécurité sont limitées et ne permettent pas d'effectuer une comparaison significative entre les patients adultes et pédiatriques .
Contre-indications
Maladie cardiovasculaire de grade 3 avec évaluation bénéfice/risque négative ou de grade 4 (selon les critères établis par le South West Oncology Group).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Insuffisance hépatique modérée à sévère
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'anagrélide chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Par conséquent, ANAGRELIDE ARROW n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Si l'anagrélide est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant l'utilisation de ce médicament, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le ftus.
Allaitement
On ne sait pas si l'anagrélide/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'anagrélide/des métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec l'anagrélide.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets de l'anagrélide sur la fertilité humaine. Chez le rat mâle, il n'a pas été observé d'effet sur la fertilité ou les performances de reproduction avec l'anagrélide. Chez la rate, l'anagrélide a induit des anomalies de l'implantation aux doses supérieures aux doses thérapeutiques .
Surdosage
Des rapports de cas de surdosage intentionnel d'anagrélide ont été reçus après la mise sur le marché.
Les symptômes signalés incluaient une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont disparu avec un traitement conservateur.
Il a été démontré que l'administration d'anagrélide, à des doses supérieures à celles recommandées, entraîne des baisses de la pression sanguine avec survenue occasionnelle d'une hypotension. Une dose unique de 5 mg d'anagrélide peut entraîner une baisse de la pression sanguine généralement accompagnée de vertiges.
Aucun antidote spécifique de l'anagrélide n'a été identifié. En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est nécessaire ; ceci comprend la surveillance du nombre de plaquettes en raison du risque de thrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou l'administration interrompue, selon le cas, jusqu'au retour du nombre de plaquettes dans les limites de la normale.
Interactions avec d'autres médicaments
Des études pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques limitées portant sur les interactions possibles entre l'anagrélide et d'autres médicaments ont été menées.
Effets d'autres substances actives sur l'anagrélide
Les études d'interactions in vivo chez l'homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n'affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l'anagrélide.
Inhibiteurs du CYP1A2
L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a été vérifié que le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine et énoxacine, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l'anagrélide.
Inducteurs du CYP1A2
Les inducteurs du CYP1A2 (tels que l'oméprazole) pourraient diminuer l'exposition à l'anagrélide en augmentant la formation de son principal métabolite actif. Les conséquences sur le profil d'efficacité et de sécurité de l'anagrélide ne sont pas établies. Par conséquent, une surveillance clinique et biologique est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs du CYP1A2. La dose d'anagrélide peut être adaptée si nécessaire.
Effets de l'anagrélide sur d'autres substances actives
L'anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théorique d'interaction avec d'autres médicaments administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance (ex. : théophylline).
L'anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets de médicaments aux propriétés similaires, tels que les inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont susceptibles d'être exacerbés par l'anagrélide.
Les études d'interaction in vivo chez l'homme ont démontré que l'anagrélide n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine ou de la warfarine.
Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l'anagrélide peut renforcer les effets d'autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex. : acide acétylsalicylique).
Une étude d'interactions cliniques menée chez des volontaires sains a montré que la co-administration de doses répétées d'anagrélide 1 mg et d'acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour peut majorer les effets antiplaquettaires de chaque substance active par rapport à l'administration d'acide acétylsalicylique seul. Chez certains patients atteints de thrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par l'acide salicylique et l'anagrélide, des hémorragies importantes se sont produites. Par conséquent, les risques potentiels de l'utilisation concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique doivent être évalués avant d'entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque hémorragique élevé.
L'anagrélide est susceptible d'occasionner des troubles intestinaux chez certains patients et de compromettre l'absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.
Interactions alimentaires
La prise de nourriture retarde l'absorption de l'anagrélide mais n'altère pas de manière significative l'exposition systémique.
Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement pertinents pour l'utilisation de l'anagrélide.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Mises en garde et précautions
Insuffisance hépatique
Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant d'entamer le traitement. Il n'est pas recommandé chez les patients présentant un taux élevé de transaminases (> 5 fois la limite supérieure de la normale) .
Insuffisance rénale
Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant d'entamer le traitement .
Surveillance
Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du patient, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs et plaquettes), des examens d'évaluation de la fonction hépatique (ALAT et ASAT), de la fonction rénale (urée et créatinine sérique) et du ionogramme sanguin (potassium, magnésium et calcium).
Plaquettes
En cas d'arrêt du traitement par l'anagrélide, une augmentation du nombre des plaquettes intervient dans un délai de 4 jours et leur nombre revient au taux observé avant le traitement en 10 à 14 jours, avec un rebond possible au-dessus des valeurs initiales. Par conséquent, la numération plaquettaire doit être contrôlée fréquemment.
Cardiovasculaire
Des effets indésirables cardiovasculaires graves, incluant des cas de torsade de pointe, tachycardie ventriculaire, cardiomyopathie, cardiomégalie et insuffisance cardiaque congestive, ont été rapportés .
Des précautions doivent être prises en cas d'utilisation d'anagrélide chez des patients ayant des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT, tels que le syndrome du QT long congénital, des antécédents connus de syndrome du QT long acquis, la prise concomitante d'un médicament susceptible d'allonger l'intervalle QTc et une hypokaliémie.
La prudence s'impose également chez les patients susceptibles de présenter des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) plus élevées d'anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, par exemple en cas d'insuffisance hépatique ou d'administration avec des inhibiteurs du CYP1A2 .
Il convient de surveiller étroitement l'effet d'anagrélide sur l'intervalle QTc.
Avant l'instauration du traitement par l'anagrélide, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen cardiovasculaire préalable, comprenant notamment une échocardiographie et un ECG. Chez tous les patients, il conviendra de surveiller régulièrement pendant le traitement (par exemple, par ECG ou échocardiographie) l'apparition éventuelle d'effets cardiovasculaires susceptibles de nécessiter des examens cardiovasculaires approfondis. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'anagrélide et surveillées régulièrement pendant le traitement.
L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III et, en raison de ses effets inotropes et chronotropes positifs, il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge. De plus, des effets indésirables cardiovasculaires graves sont également survenus chez des patients pour lesquels il n'existait pas de suspicion de pathologie cardiaque et dont les examens cardiovasculaires à l'initiation du traitement étaient normaux.
L'anagrélide ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques encourus.
Hypertension pulmonaire
Des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l'anagrélide. Les patients doivent être évalués pour détecter des signes et symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente avant l'instauration du traitement par l'anagrélide et pendant le traitement.
Population pédiatrique
Des données très limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'anagrélide dans la population pédiatrique ; l'anagrélide doit donc être employé avec précaution chez cette catégorie de patients .
Comme chez les patients adultes, une numération formule sanguine et une évaluation des fonctions cardiaque, hépatique et rénale doivent être réalisées avant l'instauration du traitement et régulièrement pendant le traitement. La maladie peut progresser en myélofibrose ou leucémie aiguë myéloïde. Bien que la fréquence de cette progression ne soit pas connue, l'évolution de la maladie est plus longue chez les enfants et ceux-ci peuvent donc avoir un risque accru de transformation maligne par rapport aux adultes. Chez les enfants, une surveillance doit être effectuée régulièrement pour détecter une progression de la maladie, conformément aux pratiques cliniques habituelles telles qu'examen clinique, évaluation des marqueurs pertinents de la maladie et biopsie de moelle osseuse.
Toutes les anomalies doivent être évaluées sans attendre et des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent également inclure une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement.
Interactions cliniquement pertinentes
L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III (PDE III). L'utilisation concomitante d'anagrélide avec d'autres inhibiteurs de la PDE III, tels que milrinone, amrinone, enoximone, olprinone et cilostazol, n'est pas recommandée.
L'utilisation concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique a été associée à des événements hémorragiques importants .
Excipients
ANAGRELIDE ARROW contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Anagrelide capsule.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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