Coteveten - Résumé des caractéristiques du médicament

La biodisponibilité absolue, après administration orale d'éprosartan, est d'environ 13 %. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 à 2 heures après une prise orale à jeun. La demi-vie d'élimination terminale de l'éprosartan est généralement de 5 à 9 heures. Une légère accumulation (14 %) est observée lors d'une utilisation chronique d'éprosartan. Une prise simultanée d'éprosartan et de nourriture retarde son absorption, mais ne diminue pas la biodisponibilité.

Dans l'intervalle de dose compris entre 100 et 800 mg, on observe une augmentation de la concentration plasmatique d'éprosartan légèrement inférieure à une augmentation strictement proportionnelle à la dose, probablement en raison des propriétés physico-chimiques du médicament.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98 % et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, une altération des fonctions hépatiques ou une insuffisance rénale légère à modérée. La liaison aux protéines plasmatiques est diminuée chez un petit nombre de patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Le volume de distribution de l'éprosartan est d'environ 13 litres. La clairance plasmatique totale est d'environ 130 ml/min. Après administration orale d'une dose d'éprosartan marqué au [¹⁴C], environ 90 % de la radioactivité est retrouvé dans les fèces. Environ 7 % est éliminé dans les urines, dont 80 % sous forme d'éprosartan. Les valeurs de l'ASC et de la C_max de l'éprosartan augmentent chez les patients âgés (en moyenne multipliées par deux) mais cela ne nécessite pas d'ajustement de la posologie.

Les valeurs de l'ASC (mais pas celles de la C_max) de l'éprosartan sont augmentées en moyenne de 40 % chez les patients ayant une insuffisance hépatique mais cela ne nécessite pas d'ajustement posologique.

Comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale, les valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max sont de près de 30 % supérieures chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-59 ml/min.), de près de 50 % supérieures chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 5-29 ml/min.).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'éprosartan sont identiques chez l'homme et chez la femme.

L'éprosartan n'inhibe pas, in vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 humain CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E et 3A.

Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est relativement rapidement absorbé. La demi-vie d'élimination moyenne est de 5 à 15 heures après une prise à jeun. L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est rapidement éliminé par les reins. Au moins 61 % d'une dose orale est éliminé sous forme inchangée dans les 24 heures. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel.

L'administration concomitante d'éprosartan et d'hydrochlorothiazide n'a pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique de chaque substance active. La biodisponibilité de l'éprosartan et de l'hydrochlorothiazide n'est pas influencée par la prise d'aliment mais l'absorption en est retardée. Le pic de concentration plasmatique est atteint après 4 heures pour l'éprosartan et après 3 heures pour l'hydrochlorothiazide.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par éprosartan + hydrochlorothiazide sont des céphalées et des troubles gastro-intestinaux non spécifiques, se produisant chez environ 11% et 8% des patients, respectivement (versus 14% et 8% avec le placebo).

Les effets indésirables qui se sont produits lors des études cliniques contrôlées versus placebo ou rapportés dans la littérature scientifique sont résumés dans le tableau ci-après. Les effets indésirables sont mentionnés, sous chaque catégorie de fréquence, d'après les données obtenues avec l'éprosartan, l'association éprosartan + hydrochlorothiazide, ainsi qu'avec l'hydrochlorothiazide seul (voir renvois en bas du tableau).

Effets indésirables rapportés dans les études contrôlées versus placebo et dans la littérature scientifique

* Fréquence basée sur les données de la littérature concernant l'hydrochlorothiazide

**Ces effets ne sont pas apparus à une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide sont plus probables chez les patients ayant des antécédents d'allergies, y compris une hypersensibilité à des substances dérivées des sulfamides.

Lors du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), certains patients dont la fonction rénale dépend du maintien de l'activité intrinsèque du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple : patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (de classe IV NYHA), une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique) ont un risque de développer une oligurie et/ou une hyperazotémie progressive, et rarement une insuffisance rénale aiguë. Ces évènements se produisent avec une probabilité plus importante chez les patients traités simultanément par un diurétique. L'expérience clinique avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme l'éprosartan, n'est pas suffisante pour déterminer s'il existe un risque similaire d'altération de la fonction rénale chez ces patients à risque. Chez ces patients, la fonction rénale devra être surveillée avec attention, en raison du risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale.

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé .

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Si l'association éprosartan + hydrochlorothiazide doit être utilisée chez des patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de contrôler la fonction rénale, la kaliémie et l'uricémie avant l'instauration du traitement par éprosartan + hydrochlorothiazide et en cours de traitement, à intervalles réguliers. Si une aggravation de la fonction rénale est observée, le traitement par éprosartan + hydrochlorothiazide devra être réévalué . Une azotémie liée à l'hydrochlorothiazide peut apparaître chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

L'utilisation de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg chez des patients ayant subi une transplantation rénale n'a pas été étudiée.

L'éprosartan doit être utilisé avec une attention particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, les données d'utilisation étant limitées dans cette catégorie de patients.

L'hydrochlorothiazide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée car il peut entraîner une cholestase intrahépatique. Des altérations de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique.

L'hydrochlorothiazide est susceptible de diminuer la tolérance au glucose, ce qui peut nécessiter une adaptation de la posologie du traitement antidiabétique . Un traitement par COTEVETEN 600 mg/12,5 mg peut révéler un diabète sucré latent.

Seuls des effets indésirables métaboliques et endocriniens légers (augmentation des taux plasmatiques du cholestérol et des triglycérides) ont été observés avec des doses de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide dans COTEVETEN 600 mg/12,5 mg.

L'hydrochlorothiazide peut provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. L'association de l'éprosartan avec des diurétiques épargneurs de potassium, une supplémentation en potassium ou des sels de régime contenant du potassium doit se faire avec précaution .

L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique, entraînant une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition soudaine d'une diminution de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et se produisent généralement dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte de vision permanente. Le traitement de première intention consiste à arrêter l'hydrochlorothiazide dès que possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux devront éventuellement être envisagés rapidement si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure un antécédent d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Une hypotension symptomatique est susceptible de survenir chez des patients présentant une déplétion sodée ou une hypovolémie, par exemple secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Une déplétion sodée et/ou une hypovolémie doivent être corrigées avant toute administration de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg.

Comme pour les autres vasodilatateurs, les patients souffrant de sténose valvulaire aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique doivent être traités avec prudence.

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent pas suffisamment aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone ; l'utilisation de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg n'est donc pas recommandée.

L'expérience chez les patients atteints de maladie coronarienne est limitée.

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté .

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors d'un traitement par diurétiques thiazidiques.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez des patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.

L'hydrochlorothiazide peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors d'un contrôle anti-dopage.