Immédiatement après le début de la perfusion des anticorps antidigitaliques, la concentration sérique des complexes glycoside-Fab augmente progressivement, alors que le glycoside libre diminue jusqu'à des valeurs inférieures à la limite de détection.
Après avoir atteint un pic, la concentration du glycoside total diminue régulièrement en fonction de la vitesse d'élimination des complexes glycoside-Fab, avec une demi-vie initiale de 15 heures qui augmente jusqu'à 26 heures environ. Les volumes de distribution apparents correspondants sont de 26 et 54 litres environ. Ces valeurs sont supérieures au volume de l'espace extracellulaire et suggèrent la pénétration intracellulaire des fragments Fab.
Pendant les 10 premières heures en moyenne qui suivent l'administration des anticorps antidigitaliques, le sérum contient presque uniquement des molécules de glycoside neutralisé par liaison avec les fragments Fab. La concentration du glycoside libre augmente à nouveau 8 à 12 heures après le début de l'administration du Fab.
L'évolution dans le temps de la concentration de digoxine liée suggère qu'il existe une petite fraction, probablement dans l'espace extracellulaire et à la surface des cellules, qui rediffuse dans le sérum avec une demi-vie de 12 minutes, et un compartiment plus important (membranes cellulaires, espace intracellulaire) qui libère les molécules glycosidiques dans le sérum, avec une demi-vie de 8 heures environ.
Les quantités urinaires de glycoside, libre et total, correspondent aux concentrations sériques du glycoside, libre et total. Ce n'est que lorsque les capacités de liaison des fragments Fab sériques sont dépassées et que le glycoside continue à être libéré dans le sérum à partir des importants compartiments de distribution des digitaliques (muscles) que des molécules de glycoside libre sont observées à la fois dans le sérum et dans l'urine (en moyenne après une dizaine d'heures, voir ci-dessus).
Elimination
La clairance totale de l'anticorps dans l'organisme est de 24,5 ml/min, sa clairance rénale de 13,6 ml/min.
Ce dernier chiffre correspond également à la clairance rénale du glycoside lié. La digitoxine, qui n'est pas excrétée par les reins dans les conditions normales, adopte donc la voie d'excrétion rénale. On ignore s'il existe, en plus, une élimination extra-rénale du glycoside lié ou si la clairance extra-rénale de l'anticorpsest due à une inactivation métabolique, par perte de sa capacité de liaison avec le glycoside.
Le glycoside libre, qui peut réapparaître dans le sérum après plusieurs heures (voir ci-dessus), est éliminé de la même façon qu'en l'absence d'administration d'anticorps.
Chez l'insuffisant rénal:
La demi-vie d'élimination plasmatique du complexe digoxine-Fab est augmentée (de 25 à 73 heures), le pic de digoxine totale est augmenté et retardé; le rebond de digoxine libre peut être retardé, ce qui nécessite une surveillance plus prolongée chez ces patients .
Des réactions allergiques aux fragments hétérologues Fab peuvent se produire dans des cas isolés.
L'administration répétée de globulines de mouton chez des patients sensibilisés peut provoquer des réactions anaphylactiques aiguës potentiellement mortelles .
Mise en garde spéciales
Précautions d'emploi
Recherche d'une allergie Les anticorps antidigitaliques se composent de fragments d'anticorps hétérologues de mouton. Bien que le clivage par la papaïne entraîne l'élimination du fragment activant le complément de l'immunoglobuline et une importante diminution de la taille de la molécule, il y a un risque, surtout en cas d'administration répétée, d'apparition d'une allergie ou d'une anaphylaxie en réponse aux fragments d'anticorps antidigitaliques. Il convient donc de pratiquer, dans la mesure du possible, des tests intradermiques et conjonctivaux de recherche d'allergie avant de commencer la perfusion, surtout chez les sujets à risque (antécédents d'asthme ou d'allergie, administration répétée de globulines de mouton).
Test intradermique Aspirer dans une seringue 0,1 ml de solution d'anticorps antidigitaliques, préparée conformément aux instructions, et diluer à 0,4 ml avec du chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique). Injecter 0,1 ml de cette solution (soit 0,1 mg environ de fragments Fab d'anticorps antidigitaliques de mouton) par voie intradermique, à la face interne de l'avant-bras. L'apparition en une quinzaine de minutes d'une papule urticarienne entourée d'un halo érythémateux au niveau du point d'injection traduit une hypersensibilité à la protéine sérique utilisée. En cas d'antécédents allergiques connus, il convient, par mesure de prudence, d'utiliser des dilutions encore plus importantes de la solution Fab pour ce test.
Test conjonctival Déposer une goutte de la solution déjà préparée pour le test intradermique dans le cul-de-sac conjonctival. Le test est positif s'il apparaît un prurit, un larmoiement, un dème palpébral ou un érythème conjonctival dans les 15 minutes qui suivent le dépôt. A titre de comparaison, répéter ces deux tests sur le bras et l'il controlatéraux, selon la même méthode, en utilisant du chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique). Si l'un des tests est positif, le risque lié à l'utilisation du produit doit être soigneusement évalué. Un certificat (d'administration du produit) d'immunisation doit toujours être établi lors de l'administration d'anticorps antidigitaliques en raison du risque de sensibilisation aux globulines de mouton.
Variation de la kaliémie L'augmentation de la kaliémie (par inhibition de l'ATPase sodium/potassium membranaire induite par le glycoside) traduisant la gravité de l'intoxication digitalique, celle-ci doit être soigneusement surveillée. Cette hyperkaliémie peut cependant s'accompagner d'un effondrement du pool potassique de l'organisme dû à une augmentation simultanée de l'excrétion rénale du potassium. Lors de la neutralisation de l'action du glycoside par les anticorps antidigitaliques, la concentration intracellulaire du potassium augmente à nouveau alors que la concentration sérique diminue parallèlement, ce qui est susceptible d'entraîner très rapidement une hypokaliémie. Tout déficit potassique doit être parfaitement corrigé en s'aidant de dosages réguliers de la kaliémie, surtout au cours des premières heures qui suivent l'administration des anticorps antidigitaliques.
Remarque sur le dosage sérique du glycoside Le dosage sérique du glycoside fait partie du diagnostic différentiel de l'intoxication digitalique. Cependant, en cas d'intoxication aiguë, il n'est possible de faire des mesures quantitatives fiables que 8 heures après l'ingestion du glycoside; en cas de surdosage massif en glycoside, le délai est souvent beaucoup plus long, une fois que la phase de distribution est terminée. En revanche, ce dosage est plus utile en cas d'intoxication chronique . Le dosage sérique du glycoside après l'administration des anticorps antidigitaliques est généralement possible par des techniques de laboratoire très longues. Le dosage immunologique mesure la concentration totale de glycoside libre ou lié à l'albumine sérique dans le sérum. Cependant, pendant le traitement par les anticorps antidigitaliques, les molécules du glycoside se lient avec une très grande affinité aux fragments Fab, de sorte que la détermination de la concentration en glycoside par les méthodes immunologiques habituelles est perturbée et donne de faux résultats (pour plus de détails, consulter Smolarz et coll., Z Kardiol 73, 113, 1984 et Hannak et coll., Lab Med 9, 159, 1985).