Absorption
Ce dispositif transdermique a été conçu pour assurer une libération continue et contrôlée de trinitrine à partir d'un film de polyéthylène enduit de principe actif dans une matrice polymérique.
Distribution
Après application du dispositif sur la peau, la trinitrine pénètre directement dans la circulation sous forme active (pas d'effet de premier passage dans le foie).
La vitesse de libération de la trinitrine, environ 15 mg par 24 heures pour le dispositif 15 mg/24 heures, est adaptée à la faculté de résorption moyenne de la peau et assure des concentrations plasmatiques constantes entre 2 et 24 heures après l'application.
Après retrait du dispositif, les taux plasmatiques de trinitrine s'abaissent rapidement pour devenir négligeables après 1 heure environ.
Biotransformation
Les principaux métabolites sont des dérivés nitrés (1.3 et 1.2 mononitrés).
Ces métabolites sont éliminés partiellement sous forme de dérivés glycuroconjugués.
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire.
Les effets indésirables du médicament sont classés par Système Organe Classe (SOC) selon la classification MedDRA, par ordre décroissant de fréquence et de gravité.
Très fréquent (≥ 1/10) ;
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;
Très rare (< 1/10 000),
Indéterminée (ne peut être estimé à partir des données disponibles)
Affections du système nerveux central
Fréquent: céphalées1
Très rare: vertiges
Fréquence inconnue: syncope1
Affections cardiaques
Rare: tachycardie2
Affections vasculaires
Rare: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices2
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: eczéma de contact
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: érythème au site d'application, prurit, brûlure, irritation3
Investigations
Rare: augmentation de la fréquence cardiaque
1 Comme tous les autres dérivés nitrés, DISCOTRINE provoque fréquemment des céphalées dépendantes de la dose, dues à la vasodilatation cérébrale. Ces céphalées régressent souvent après quelques jours malgré le maintien du traitement. Si les céphalées persistent pendant un traitement intermittent, il convient de les traiter avec des analgésiques légers. En cas de céphalées ne répondant pas au traitement antalgique, il convient de réduire la posologie de la trinitrine ou d'arrêter le traitement.
2 Une légère augmentation réflexe de la fréquence cardiaque peut être contrôlée, si nécessaire, en associant un bêta-bloquant.
3 Lors du retrait du dispositif transdermique, les légères rougeurs de la peau disparaissent habituellement en quelques heures. Le site d'application doit être changé régulièrement afin d'éviter toute irritation locale.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'expérience post-AMM et proviennent de déclarations spontanées et de cas publiés. Ces effets ayant été rapportés volontairement par une population dont la taille n'est pas précisément définie, leur fréquence ne peut être estimée de manière fiable, d'où leur classement dans la catégorie « Fréquence indéterminée ». Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables du médicament sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Affections cardiaques : palpitations.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash généralisé.
Mises en garde spéciales
Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'est pas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou de l'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant les premiers jours d'hospitalisation.
En cas de survenue d'un collapsus ou d'un état de choc, retirer le dispositif .
Comme pour tous les dérivés nitrés, lors du passage d'un traitement au long cours par DISCOTRINE à un autre médicament, l'arrêt de la trinitrine doit être fait progressivement et un traitement de remplacement doit être introduit pendant la période d'arrêt de la trinitrine.
En cas d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque aiguë récents, le traitement par DISCOTRINE doit être débuté avec prudence, sous contrôle médical strict et/ou surveillance hémodynamique.
Le dispositif doit être enlevé avant de réaliser un choc électrique externe ou un traitement par diathermie.
Le retrait du dispositif transdermique doit être considéré comme une partie intégrante de la prise en charge des patients présentant une hypotension importante.
En cas de survenue d'une crise d'angor pendant l'intervalle libre (de même qu'en dehors), une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement par revascularisation).
Association de dérivés nitrés aux inhibiteurs de la Phosphodiestérase 5 (PDE5) :
L'association d'un dérivé nitré, quelle que soit sa nature ou son mode d'administration, au sildénafil, risque d'entraîner une chute importante et brutale de la pression artérielle pouvant être notamment à l'origine d'une lipothymie, d'une syncope ou d'un accident coronarien aigu .
L'utilisation de produits topiques, en particulier en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner des phénomènes de sensibilisation. Dans ce cas, le traitement devra être suspendu et des mesures thérapeutiques appropriées devront être mises en uvre.
Précautions d'emploi
La posologie efficace doit être atteinte progressivement en raison du risque d'hypotension artérielle et de céphalées violentes chez certains sujets à l'exception du cas où la voie transdermique est utilisée en relais d'une forme intraveineuse de dérivés nitrés.
Les substances vasodilatatrices, antihypertensives, les diurétiques, et l'alcool, peuvent majorer l'hypotension provoquée par les dérivés nitrés, surtout chez les personnes âgées.
Il n'est pas logique d'associer la trinitrine avec la molsidomine ou le nicorandil dans la mesure où leur mécanisme d'action est similaire.
Hypoxémie
Il convient d'être prudent chez les patients présentant une hypoxémie artérielle secondaire à une anémie sévère (y compris dans les formes induites par un déficit en G6PD) car la biotransformation de la trinitrine est réduite chez ces patients.
De même, il faut être prudent chez les patients présentant une hypoxémie et un déséquilibre du rapport ventilation/perfusion dus à une maladie pulmonaire ou à une insuffisance cardiaque ischémique.
Chez les patients ayant une hypoventilation alvéolaire, une vasoconstriction intra-pulmonaire se produit afin de dévier la perfusion des zones d'hypoxie alvéolaire vers des régions mieux ventilées du poumon (mécanisme d'EulerLiljestrand).
Les patients souffrant d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, ou d'ischémie cérébrale présentent souvent des anomalies des petites voies aériennes (en particulier d'hypoxie alvéolaire). Dans ce cas, une vasoconstriction intra-pulmonaire se produit afin de dévier la perfusion des zones d'hypoxie alvéolaire vers des régions mieux ventilées du poumon. La trinitrine étant un vasodilatateur puissant, elle pourrait inverser cette vasoconstriction protectrice et, par conséquent, se traduire par une perfusion accrue de zones mal ventilées, aggravant le déséquilibre ventilation/perfusion et entraînant une diminution supplémentaire de la pression artérielle partielle en oxygène.
Cardiomyopathie hypertrophique
Un traitement par dérivés nitrés peut aggraver l'angor causé par une cardiomyopathie hypertrophique.
Tolérance à la trinitrine sublinguale
Lorsqu'une tolérance aux dispositifs transdermiques de trinitrine survient, l'effet de la trinitrine sublinguale sur la tolérance à l'effort peut être partiellement diminué.
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